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Quelques enjeux à considérer à propos de Dovato (dolutégravir + 3TC)

Les essais cliniques de Dovato (combinaison de dolutégravir et de 3TC) pour le traitement initial du VIH ou la simplification d’un régime plus complexe ont permis de constater que cette bithérapie était aussi efficace que la trithérapie standard.

Dovato a été approuvé par les agences de réglementation d’Amérique du Nord et de l’Union européenne pour le traitement du VIH. Depuis 1996, les lignes directrices nord-américaines n’avaient pourtant recommandé que les régimes comportant trois (ou dans certains cas quatre) médicaments pour le traitement du VIH. Dans le contexte du traitement initial du VIH, l’utilisation de Dovato est inusitée et peut-être même révolutionnaire. Soulignons toutefois qu’il faut tenir compte de quelques mises en garde avant d’envisager l’usage de Dovato; nous en parlons plus loin.

Lignes directrices

Afin de traiter les personnes atteintes du VIH, les médecins et les infirmières se fient aux lignes directrices les plus exhaustives produites sous l’égide du Department of Health and Human Services (DHHS) des États-Unis. Les personnes œuvrant dans le domaine du traitement du VIH appellent couramment celles-ci les lignes directrices DHHS. Ce document sera mis à jour au cours de l’automne 2019 et précisera le rôle qu’occupera dorénavant Dovato, à savoir si ce dernier sera considéré comme un régime préféré pour le traitement initial du VIH ou pas.

Expériences antérieures en matière de traitement initial

D’autres bithérapies ont été étudiées dans le passé, soit pour le traitement initial du VIH (TAR), soit pour réduire le nombre de médicaments figurant dans un régime (simplification). Ces traitements n’ont pas donné lieu aux mêmes taux de suppression virologique élevés et relativement rapides que la combinaison dolutégravir + 3TC. Dans les cas où une telle suppression s’est produite, elle n’a pas duré, et les études en question étaient relativement petites comparativement à l’étude Gemini. Certaines études préliminaires qui ont tenté d’utiliser un nombre réduit de médicaments pour le TAR initial ou à la suite de l’atteinte de la suppression virale par un régime plus complexe ont porté sur les médicaments suivants, entre autres :

  • indinavir (Crixivan)
  • ritonavir + lopinavir (dans Kaletra)
  • ritonavir + atazanavir; atazanavir + 3TC
  • ritonavir + darunavir

Le régime Dovato a ceci de particulier qu’il est fondé sur le dolutégravir, un inhibiteur de l’intégrase possédant une puissante activité anti-VIH. Cependant, malgré les très bons résultats observés lors des essais cliniques de dolutégravir + 3TC, les médecins et leurs patients se heurtent parfois aux idées reçues issues de deux décennies d’essais cliniques où les bithérapies n’ont pas réussi. Pour certains, il peut être difficile de surmonter cette barrière psychologique, au moins initialement.

Importance du compte de cellules CD4+

L’étude Gemini comptait une proportion relativement faible de personnes ayant un compte de cellules CD4+ de 200 cellules ou moins. De telles personnes ont habituellement des problèmes qui compromettent l’absorption (inflammation intestinale, diarrhées) à cause de lésions intestinales sous-jacentes liées au VIH et/ou à d’autres infections; ces personnes ont généralement besoin de prendre trois médicaments anti-VIH. Bien que Dovato ait donné de bons résultats chez ce sous-groupe de participants, certains médecins souhaiteront peut-être voir davantage de données d’essais cliniques menés auprès de personnes ayant moins de 200 cellules CD4+/mm3 avant de prescrire ce médicament à cette population.

Charge virale de base

Dans l’étude Gemini, parmi les participants qui avaient une charge virale supérieure à 100 000 copies/ml au début de l’étude, on a constaté l’atteinte et le maintien de la suppression de la charge virale dans les proportions suivantes à la semaine 48 :

  • bithérapie à base de dolutégravir : 92 % (129 personnes sur 140)
  • trithérapie à base de dolutégravir : 90 % (135 personnes sur 153)

À la semaine 96, les personnes qui avaient commencé l’étude avec une charge virale élevée maintenaient encore la suppression de la charge virale dans les proportions suivantes :

  • bithérapie à base de dolutégravir : 84 % avaient encore une charge virale indétectable
  • trithérapie à base de dolutégravir : 86 % avaient encore une charge virale indétectable

Les analyses des essais cliniques de la bithérapie dolutégravir + 3TC (Dovato) — notamment Gemini, réalisé par le fabricant de Dovato, ViiV Healthcare, et une étude de plus faible envergure réalisée par l’American AIDS Clinical Trials Group (ACTG) — ont révélé que les personnes qui utilisent Dovato comme traitement initial du VIH semblent connaître de bons résultats pourvu que leur charge virale de base soit inférieure à 500 000 copies/ml. Il reste à voir si cela donnera de la confiance aux médecins pour prescrire une bithérapie à base de dolutégravir à des patients dont la charge virale est élevée (soit inférieure de peu à 500 000 copies/ml).

Importance cruciale d’une bonne observance thérapeutique pour l’efficacité à long terme

Pour certaines personnes, prendre le TAR sous forme de comprimé unique quotidien pendant de nombreuses années n’est pas un problème, et elles réussissent à intégrer facilement le traitement dans leur vie. Pour d’autres personnes, comme celles dont la vie est chaotique ou qui ont de la difficulté à prendre des médicaments à cause d’autres problèmes, il n’est pas clair que la bithérapie à base de dolutégravir soit la meilleure option. D’ordinaire, les personnes éprouvant des problèmes d’observance ne sont pas inscrites aux études d’envergure clés sur le TAR.

Si la résistance à la combinaison dolutégravir + 3TC survient à cause d’une mauvaise observance thérapeutique, les conséquences peuvent être graves, surtout chez les personnes ayant déjà suivi de nombreux traitements. Un VIH qui est résistant au dolutégravir et à 3TC sera vraisemblablement résistant à d’autres inhibiteurs de l’intégrase aussi, tels que le bictégravir (dans Biktarvy), l’elvitégravir (dans Genvoya), le raltégravir et l’inhibiteur de l’intégrase expérimental cabotégravir. Lorsque le VIH est résistant à un médicament d’une classe, il peut devenir résistant aux autres membres de cette classe aussi; on parle dans un tel cas de résistance croisée.

Si une personne est résistante à 3TC, il est probable qu’elle sera également résistante à FTC, qui se trouve dans de nombreux régimes. Ainsi, les personnes ayant acquis une résistance au régime dolutégravir + 3TC auront des options de traitement limitées, et leur médecin devra confectionner un régime en utilisant des médicaments plus anciens qui se tolèrent moins bien et qui nécessitent probablement deux prises par jour.

Pour les personnes aux prises avec une vie chaotique ou qui ont de la difficulté à prendre des médicaments tous les jours, le TAR à action prolongée, dont l’approbation probable est attendue dans les pays à revenu élevé d’ici le milieu de 2020, pourrait être une option utile. Il est toutefois probable que les personnes ayant acquis une résistance aux inhibiteurs de l’intégrase et aux analogues nucléosidiques (3TC, FTC, etc.) ne pourront pas utiliser la première génération de traitements à action prolongée à cause de la résistance croisée.

Résistance préexistante

ViiV Healthcare recommande que la bithérapie dolutégravir + 3TC ne soit pas utilisée par les personnes dont le VIH est résistant à ces médicaments.

Co-infection au virus de l’hépatite B (VHB)

La co-infection au VHB est présente chez certaines personnes vivant avec le VIH. Un régime dont 3TC est le seul médicament possédant une activité anti-VHB ne constitue pas l’approche de traitement optimale pour les personnes co-infectées. Un régime comportant des médicaments qui sont actifs à la fois contre le VIH et le VHB serait sans doute mieux pour supprimer de façon continue le VHB, tel que les combinaisons TDF + FTC ou TAF (ténofovir alafénamide, version plus sûre du ténofovir) + FTC.

Le message I=I s’applique-t-il aux bithérapies à base de dolutégravir?

La trithérapie standard consiste habituellement en deux analogues nucléosidiques et un médicament plus puissant servant d’ancre, notamment un des suivants :

  • inhibiteur de la protéase
  • inhibiteur de la protéase potentialisé (p. ex., le darunavir plus une faible dose de ritonavir)
  • analogue nucléosidique (tel que l’éfavirenz ou la rilpivirine)

Ces régimes standards ont fait l’objet d’essais cliniques bien conçus qui visaient à déterminer leur potentiel pour la prévention de la transmission sexuelle du VIH. Lors des essais en question, une fois que les participants ont atteint et maintenu une charge virale indétectable grâce à l’utilisation continue et fidèle du TAR, les chercheurs ont constaté que ces participants ne transmettaient pas le virus à leurs partenaires sexuels. Ce résultat a donné lieu à l’expression « indétectable égale intransmissible », qui veut dire que les personnes dont le VIH est indétectable dans le sang ne transmettent pas le virus à leurs partenaires sexuels. Cette idée s’est popularisée sous forme de l’abréviation « I=I ». Mais qu’en est-il des bithérapies à base de dolutégravir? Peut-on soutenir I=I à leur sujet, et peuvent-elles supprimer le VIH dans le sang et les liquides génitaux?

Des chercheurs aux États-Unis ont décidé d’étudier cette question en analysant les données recueillies auprès d’un sous-groupe de personnes inscrites aux essais cliniques ayant comparé la bithérapie dolutégravir + 3TC à une trithérapie standard. Les chercheurs se sont concentrés sur les deux groupes de personnes suivants :

  • Groupe 1 : 38 personnes – 18 personnes ont substitué la bithérapie dolutégravir + 3TC à une trithérapie standard, et 20 personnes ont continué de suivre une trithérapie
  • Groupe 2 : 13 personnes dont le TAR initial était la bithérapie dolutégravir + 3TC

Sur les 51 personnes en question, 45 étaient des hommes et six des femmes. Les chercheurs ont analysé un total de 76 échantillons de sperme prélevés à différents moments sur une période de 48 semaines. Ils ont également prélevé des échantillons de liquide vaginal par frottis au cours de la même période.

Résultats

Les chercheurs ont constaté une charge virale détectable (plus de 40 copies/ml) chez trois hommes et aucune femme. Voici une description des cas des trois hommes :

  • Dans le premier cas, l’homme figurait parmi 20 hommes qui prenaient la trithérapie rilpivirine + TDF + FTC; il avait une charge virale de 179 copies/ml dans le sang et de 42 copies/ml dans le sperme à la semaine 48. Cet homme avait omis de prendre des doses de ses médicaments au cours des deux semaines précédentes.
  • Dans le deuxième cas, l’homme prenait la bithérapie dolutégravir + 3TC et avait une charge virale très faible dans son sang, soit moins de 20 copies/ml à la semaine 36 et 31 copies/ml à la semaine 48. Quant à la charge virale dans son sperme, elle était de 488 copies/ml à la semaine 36 et de 79 copies/ml à la semaine 48. Cet homme n’a oublié de prendre aucune dose de TAR (il n’est pas clair de quelle manière l’observance a été évaluée dans cette sous-étude).
  • Dans le troisième cas, l’homme prenait la bithérapie dolutégravir + 3TC et ses tests de routine révélaient une charge virale supprimée (moins de 40 copies/ml). À la semaine 24, il avait une charge virale de 48 copies/ml dans son sperme. Cet homme faisait preuve d’une bonne observance thérapeutique.

Les chercheurs n’ont pas détecté d’infections à la chlamydia ou à la gonorrhée. Rappelons que les infections transmissibles sexuellement (ITS) de l’appareil génital peuvent causer une inflammation locale et faire augmenter la réplication du VIH à cet endroit. Cependant, des études de plus grande envergure ont trouvé que mêmes les personnes séropositives atteintes d’ITS qui avaient une charge virale supprimée dans le sang grâce au TAR ne transmettaient pas le VIH à leurs partenaires sexuels.

Comme les charges virales dans le sang et le sperme étaient généralement faibles, il était difficile d’analyser le VIH pour détecter la présence de résistance au TAR. Dans le cas de l’homme dont la charge virale dans le sperme était de 488 copies (deuxième cas), les techniciens n’ont pas détecté de VIH résistant aux médicaments.

Notons que, de temps en temps, même sous l’effet d’une trithérapie standard, il est possible qu’une très faible proportion de personnes aient un niveau détectable de VIH dans leurs liquides génitaux même si le virus est supprimé dans leur sang. Cette faible quantité de VIH dans les liquides génitaux n’est pas suffisante pour causer l’infection chez un partenaire sexuel, pourvu que la personne séropositive continue de prendre son TAR en respectant fidèlement la posologie et les autres consignes et que sa charge virale reste supprimée dans son sang.

Vue d’ensemble

Les chercheurs américains ont examiné leurs résultats et fait la déclaration suivante :

« Dans notre étude pilote menée auprès de 51 adultes vivant avec le VIH, la fréquence de l’excrétion génitale du VIH dans le contexte de la suppression virologique dans le sang était semblable chez les personnes recevant un TAR à trois médicaments et les personnes utilisant la bithérapie dolutégravir + 3TC comme traitement initial ou d’entretien. La fréquence de l’excrétion génitale [du VIH] a diminué pour se situer dans les valeurs basses de la fourchette signalée pour les régimes de trois médicaments lors d’autres études (soit de 2 % à 20 %)… Pris ensemble, ces résultats portent à croire que la bithérapie dolutégravir + 3TC est efficace pour contrôler l’excrétion génitale du VIH qui est à la source de la plupart des transmissions du VIH. »

Les chercheurs américains ont également affirmé ceci :

« En conclusion, dans cette petite étude pilote, nous n’avons pas détecté de signes préoccupants à l’égard de l’efficacité du régime double de dolutégravir + 3TC pour contrôler l’excrétion génitale de l’ARN VIH et, ainsi, pour prévenir la transmission virale lorsque l’ARN VIH est indétectable dans le plasma sanguin. Ces résultats préliminaires portent à croire que la bithérapie dolutégravir + 3TC procure vraisemblablement des bienfaits semblables à ceux de la trithérapie en ce qui a trait à la prévention de la transmission ».

Le VIH et le cerveau

Les cellules infectées par le VIH peuvent entrer dans le cerveau et la moelle épinière, c’est-à-dire le système nerveux central (SNC). Une fois installées, les cellules infectées peuvent libérer des protéines qui nuisent aux cellules cérébrales et à leur capacité de fonctionner. Le dolutégravir et 3TC pénètrent tous deux dans le SNC, ce qui est de bon augure en ce qui concerne la protection de la santé cérébrale des personnes vivant avec le VIH. Cependant, lorsque les médecins font face à des cas confirmés ou soupçonnés de lésions cérébrales liées au VIH, il est probable que des régimes plus complexes sont nécessaires et il est très peu probable que les médecins prescrivent seulement une combinaison de dolutégravir et de 3TC.

Effets à long terme du VIH et du TAR

Le TAR aide à restaurer le système immunitaire à un tel point que le risque de complications liées au sida (infections graves et certains cancers) se situe pratiquement à zéro chez la vaste majorité des utilisateurs du TAR dont la charge virale est supprimée et dont le compte de cellules CD4+ augmente de façon marquée.

Il est cependant à noter que, malgré une excellente observance thérapeutique et le maintien d’une charge virale supprimée à long terme, les chercheurs ont découvert que des déficiences immunologiques subtiles persistent. On trouve de faibles quantités de VIH dans les échantillons prélevés dans les régions profondes de l’organisme, ainsi que dans certains ganglions lymphatiques et organes du système immunitaire tels que la rate, le cerveau et d’autres. L’infection au VIH persistante est associée à des taux d’inflammation et d’activation immunitaire plus élevés que la normale, et ce, même chez les personnes sous TAR. À long terme, il est possible que cette inflammation et que cette activation immunitaire finissent par détériorer le système immunitaire. Qui plus est, à mesure que les personnes vieillissent, l’efficacité de leur système immunitaire diminue graduellement. La combinaison de ces problèmes — système immunitaire vieillissant et déficiences subtiles de l’immunité — ne veut pas dire que le sida va (ré)apparaître. L’accumulation de déficiences immunologiques subtiles pourrait cependant accroître le risque de cancer chez certaines personnes séropositives.

Selon une théorie avancée par certains chercheurs, la prise du TAR pendant quelques décennies pourrait contribuer d’une façon quelconque à l’endommagement léger des tissus ou des parties vulnérables des cellules. Rappelons toutefois qu’il s’agit d’une théorie. Étant donné l’avantage énorme conféré par le TAR par rapport à la survie (de nombreuses personnes ont une espérance de vie quasi normale), ce bienfait l’emporte facilement sur tout inconvénient théorique, surtout lorsque des médicaments modernes sont utilisés.

Certains médecins pourraient décider, pour une raison ou pour une autre, de réduire de trois à deux le nombre de médicaments anti-VIH qu’ils prescrivent aux patients ayant le profil suivant :

  • absence de résistance du VIH au traitement
  • très bon taux d’observance thérapeutique antérieur
  • absence de co-infection au virus de l’hépatite B

Chez les patients présentant ce profil, Dovato (dolutégravir + 3TC) et Juluca (dolutégravir + rilpivirine) pourraient être des options à envisager.

Pays à revenu élevé

Aujourd’hui au Canada et dans de nombreux pays à revenu élevé, les régimes anti-VIH de première et de deuxième intention sont très efficaces et généralement bien tolérés. Cette situation va sans doute continuer dans l’avenir prévisible. Par contre, il y aura toujours une faible proportion de personnes qui connaissent des problèmes avec un ou plusieurs médicaments pour les raisons suivantes :

  • génétique : la présence de certains gènes peut rendre une personne plus sujette à une réaction d’hypersensibilité à un médicament anti-VIH nouveau ou ancien
  • affections complexes sous-jacentes : comme certaines personnes ont subi des lésions hépatiques ou rénales, leur médecin doit concevoir un régime soigneusement adapté pour réduire le risque de toxicité pour les organes endommagés
  • amorce du TAR lorsque le système immunitaire est gravement affaibli : ces personnes sont plus sujettes aux syndromes inflammatoires et aux effets secondaires jusqu’à ce que leur système immunitaire se renforce

Pour le moment, cependant, rien d’indique que les régimes de première intention recommandés en 2019 aient un impact nuisible et cliniquement significatif sur la santé et le bien-être de la vaste majorité des personnes séropositives qui les prennent.

Vieillissement

Les personnes séropositives prendront de nombreux médicaments au cours de leur vie parce qu’elles vivent plus longtemps de nos jours. Les médicaments en question pourraient être prescrits pour traiter les affections suivantes, entre autres :

  • taux de cholestérol anormaux
  • anxiété ou dépression
  • arthrite
  • caillots sanguins excessifs
  • tension artérielle supérieure à la normale
  • problèmes de sommeil
  • problèmes respiratoires
  • dépendance à des substances

Dans un tel contexte, si les médecins avaient l’occasion de réduire le nombre de médicaments de façon sûre, un régime simplifié comme Dovato (ou Juluca) pourrait être envisagé pour des patients choisis avec soin.

—Sean R. Hosein

RÉFÉRENCES :

  1. Gianella S, Marconi VC, Berzins B, et al. Genital HIV-1 shedding with dolutegravir (DTG) plus lamivudine (3TC) dual therapy. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 2018 Dec 15;79(5):e112-e114.
  2. Nelson JAE, de Paris K, Ramirez C, et al. Female genital tract shedding of HIV-1 is rare in women with suppressed HIV-1 in plasma. AIDS. 2019; en voie d’impression.
  3. Pasquier C, Walschaerts M, Raymond S, et al. Patterns of residual HIV-1 RNA shedding in the seminal plasma of patients on effective antiretroviral therapy. Basic and Clinical Andrology. 2017 Sep 8;27:17.
  4. Hocqueloux L, Gubavu C, Prazuck T, et al. Genital human immunodeficiency virus-1 RNA and DNA shedding in virologically suppressed individuals switching from triple- to dual- or monotherapy: Pooled results from 2 randomized, controlled trials. Clinical Infectious Diseases. 2019; en voie d’impression.
  5. Prazuck T, Chaillon A, Avettand-Fènoël V, et al. HIV-DNA in the genital tract of women on long-term effective therapy is associated to residual viremia and previous AIDS-defining illnesses. PLoS One. 2013 Aug 21;8(8):e69686.
  6. Krentz HB, John Gill M. Long-term HIV/AIDS survivors: Patients living with HIV infection retained in care for over 20 years. What have we learned? International Journal of STD and AIDS. 2018 Nov;29(11):1098-1105.
  7. Rodger AJ, Cambiano V, Bruun T, et al. Risk of HIV transmission through condomless sex in serodifferent gay couples with the HIV-positive partner taking suppressive antiretroviral therapy (PARTNER): final results of a multicentre, prospective, observational study. Lancet. 2019 Jun 15;393(10189):2428-2438.
  8. Rodger AJ, Cambiano V, Bruun T, et al. Sexual activity without condoms and risk of HIV transmission in serodifferent couples when the HIV-positive partner is using suppressive antiretroviral therapy. JAMA 2016; 316: 171–81.
  9. Heath JJ, Fudge NJ, Gallant ME, et al. Proximity of cytomegalovirus-specific CD8+ T cells to replicative senescence in human immunodeficiency virus-infected individuals. Frontiers in Immunology. 2018 Feb 15;9:201.
  10. Ballegaard V, Brændstrup P, Pedersen KK, et al. Cytomegalovirus-specific T-cells are associated with immune senescence, but not with systemic inflammation, in people living with HIV. Scientific Reports. 2018 Feb 28;8(1):3778.
  11. Shive CL, Clagett B, McCausland MR, et al. Inflammation perturbs the IL-7 axis, promoting senescence and exhaustion that broadly characterize immune failure in treated HIV infection. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndrome. 2016 Apr 15;71(5):483-92.
  12. Appay V, Sauce D. Assessing immune aging in HIV-infected patients. Virulence. 2017 Jul 4;8(5):529-538.
  13. McLane LM, Abdel-Hakeem MS, Wherry EJ. CD8 T cell exhaustion during chronic viral infection and cancer. Annual Review of Immunology. 2019 Apr 26;37:457-495.
  14. Buggert M, Nguyen S, McLane LM, et al. Limited immune surveillance in lymphoid tissue by cytolytic CD4+ T cells during health and HIV disease. PLoS Pathogens. 2018 Apr 13;14(4):e1006973.
  15. Samarani S, Abulkhir A, Amre D, et al. The anti-inflammatory IL-37/SIGIRR axis is functionally compromised in HIV infection. AIDS. 2019 Sep 1;33(11):1693-1703.
  16. Korencak M, Byrne M, Richter E, et al. Effect of HIV infection and antiretroviral therapy on immune cellular functions. Journal of Clinical Investigation Insight. 2019 Jun 20;4(12). pii:126675.
  17. Sereti I, Sheikh V, Shaffer D, et al. Prospective international study of incidence and predictors of immune reconstitution inflammatory syndrome and death in people with HIV and severe lymphopenia. Clinical Infectious Diseases. 2019; en voie d’impression.