TraitementActualités
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janvier 2020 

De l’émaciation à l’obésité : l’évolution de la question du poids dans le contexte du VIH

Au début des années 1980, les dossiers médicaux révélaient qu’un nouveau syndrome était apparu soudainement et simultanément en Amérique du Nord et en Europe occidentale, principalement chez des hommes gais et bisexuels, ainsi que chez des hétérosexuels vivant dans certaines régions de l’Afrique centrale et orientale. En Afrique orientale, plusieurs ont adopté les termes slim (mince) ou slim disease (maladie de la minceur) pour décrire ce nouveau syndrome qui se caractérisait initialement par une perte de poids grave et implacable, de la fièvre, des infections à levures orales persistantes et, parfois, par d’autres infections persistantes de faible intensité.

Avec le temps, de graves infections potentiellement mortelles ont commencé à se manifester. En 1983, des scientifiques à l’Institut Pasteur de Paris ont isolé un virus, appelé aujourd’hui VIH, que l’on a désigné finalement comme la cause du syndrome observé partout dans le monde au sein de diverses populations. Durant les premières années de la pandémie du sida, l’émaciation associée au syndrome pouvait mettre la vie en danger.

De nos jours, grâce à la grande accessibilité des tests de dépistage du VIH et de son traitement (TAR) au Canada et dans les autres pays à revenu élevé, les affections liées au sida, dont l’émaciation, sont devenues rares, comparativement à l’époque qui a précédé l’arrivée du TAR.

En ce 21e siècle, le poids ne cesse d’être une question importante pour les personnes séropositives dans les pays à revenu élevé, mais pour des raisons différentes que dans les années 1980 et au début des années 1990. De nos jours, les médecins et les chercheurs sont de plus en plus préoccupés par la question du surpoids et de l’obésité chez les personnes vivant avec le VIH.

Il importe de noter ici que le problème du surpoids et de l’obésité est également plus répandu parmi les personnes séronégatives de nos jours, par rapport aux décennies mentionnées ci-dessus.

L’excès de poids a des conséquences à long terme pour les personnes séronégatives, notamment l’augmentation des risques de prédiabète et de diabète, d’anomalies des taux de cholestérol et d’hypertension. Rappelons que chacun de ces facteurs fait augmenter le risque de crise cardiaque et d’AVC.

La société au sens large

Il n’est pas clair pourquoi l’obésité est un problème croissant chez les personnes séronégatives, comparativement au passé. Les chercheurs soupçonnent plusieurs facteurs contribuant au risque de surpoids, y compris les suivants :

  • activité physique insuffisante
  • accès limité aux aliments sains et/ou consommation accrue d’aliments transformés
  • consommation de grandes portions de nourriture
  • prise de certains médicaments sur ordonnance

Il est plausible que des facteurs environnementaux jouent également un rôle dans la prise de poids, notamment la présence de contaminants chimiques dans les aliments.

Retour au VIH

Lorsque les personnes séropositives commencent à suivre un TAR, elles connaissent habituellement une prise de poids au cours des deux premières années du traitement. La prise de poids est normale et signale le retour de la santé, surtout chez les personnes qui étaient minces ou qui avaient un poids insuffisant auparavant. En revanche, lorsque le poids additionnel contribue au surpoids ou à l’obésité, cela peut ouvrir la voie à des problèmes de santé.

Traitements différents, effets différents

Inhibiteurs de la protéase

Lors de l’avènement du traitement efficace du VIH en 1996 et pendant de nombreuses années par la suite, les régimes utilisés avaient comme ingrédient principal (appelé parfois l’ancre) une classe de médicaments appelés inhibiteurs de la protéase. Au fil du temps, un inhibiteur de la protéase se faisait remplacer par un autre membre plus efficace et parfois mieux toléré de la même famille. Entre 1996 et 2006, cependant, la plupart des inhibiteurs de la protéase avaient tendance à causer des diarrhées ou des selles fréquentes jusqu’à un certain degré, notamment le nelfinavir (Viracept) et le lopinavir-ritonavir (Kaletra). Même si ces médicaments étaient associés à la prise de poids, les cas d’obésité n’étaient pas nombreux parmi les personnes séropositives à la fin des années 1990 ou au début des années 2000.

Analogues nucléosidiques

Un groupe de médicaments anti-VIH plus anciens appelés analogues nucléosidiques (INTI) étaient largement utilisés avant 1996 et pendant les quelques années qui ont suivi. Ces médicaments plus anciens incluaient les suivants :

  • d4T (stavudine, Zerit)
  • AZT (zidovudine, Retrovir)

Ces deux médicaments sont des analogues de la thymidine. L’utilisation de d4T, et dans une moindre mesure d’AZT, était associée à l’apparition d’étranges changements dans la forme corporelle, y compris l’accumulation de graisse abdominale. C’est pour cette raison que les lignes directrices ne recommandent plus l’utilisation de ces médicaments de nos jours. À leur place, les analogues nucléosidiques couramment utilisés à l’heure actuelle sont les suivants :

  • ténofovir DF + FTC (vendu dans un comprimé appelé Truvada et offert également en versions génériques)
  • abacavir + 3TC (vendu dans un comprimé appelé Kivexa et associé à un autre médicament et vendu dans un seul comprimé portant le nom de Triumeq)

Ces analogues nucléosidiques sont généralement bien tolérés et ne causent pas de changements dans la forme corporelle, mais le ténofovir DF (TDF) est associé à un risque accru de lésions rénales et de pertes osseuses. L’abacavir a été associé à un risque accru de crise cardiaque chez une minorité de personnes lors de certaines études. 3TC et FTC ont tendance à être très bien tolérés et ne sont pas eux-mêmes associés à la prise de poids.

La formulation plus récente du ténofovir, soit le ténofovir alafénamide (TAF), est de plus en plus utilisée de nos jours. Cette formulation est généralement plus sûre que l’ancienne (TDF). Un comprimé contenant la combinaison TAF + FTC se vend sous le nom de marque Descovy. TAF est également combiné avec d’autres médicaments dans un seul comprimé et vendu sous les noms de marque Biktarvy, Genvoya et Odefsey. Nous en dirons plus sur TAF plus loin. Pour le moment, notons que ce médicament a été associé à la prise de poids dans certaines études.

Analogues non nucléosidiques

On a commencé à utiliser couramment un autre groupe de médicaments à partir de l’an 2000, soit les analogues non nucléosidiques (INNTI). Cette famille inclut l’éfavirenz (Sustiva et ingrédient d’Atripla) et la névirapine (Viramune). En général, ces médicaments ne causaient pas de diarrhée, mais pouvaient provoquer une variété d’effets secondaires touchant le cerveau et l’humeur. On ne les associait pas habituellement à des cas d’obésité, quoique l’éfavirenz causait parfois des taux de cholestérol anormaux. Nous parlons de l’analogue non nucléosidique populaire rilpivirine (Edurant et ingrédient de Complera et d’Odefsey) plus loin dans ce numéro de TraitementActualités.

Enfin, il existe un nouvel analogue non nucléosidique appelé doravirine (Pifeltro et ingrédient de Delstrigo). On publiera des données détaillées sur l’impact de ce médicament sur le poids au cours des prochains mois. Une analyse préliminaire porte à croire que son impact est modeste.

Les analogues non nucléosidiques et les inhibiteurs de la protéase présentent tous deux des inconvénients additionnels, notamment le fait qu’ils peuvent interagir avec d’autres médicaments utilisés par les personnes séropositives, de sorte que le taux de ces autres médicaments augmente ou diminue dans le corps. Certaines interactions avec ces classes de médicaments peuvent être dangereuses. Les analogues non nucléosidiques modernes, telles la rilpivirine et la doravirine, sont généralement bien tolérés, quoique tous comportent le risque d’interactions médicamenteuses.

Inhibiteurs de l’intégrase

En 2007, le premier inhibiteur de l’intégrase a été introduit sous le nom de raltégravir (Isentress, deux fois par jour). Les inhibiteurs de l’intégrase provoquent généralement peu d’interactions médicamenteuses et sont bien tolérés. De plus, ces médicaments sont très puissants et, lorsqu’ils sont utilisés dans le cadre d’un TAR, réduisent habituellement rapidement la quantité de VIH dans le sang jusqu’à un niveau très faible qualifié couramment d’« indétectable ». Pour toutes ces raisons, les principales lignes directrices thérapeutiques des États-Unis et d’autres pays à revenu élevé privilégient l’utilisation des inhibiteurs de l’intégrase.

Les inhibiteurs de l’intégrase les plus utilisés sont le dolutégravir (ingrédient de Dovato, Juluca, Tivicay et Triumeq) et le bictégravir (ingrédient de Biktarvy). Notons aussi qu’une nouvelle formulation du raltégravir qui se prend une seule fois par jour a récemment vu le jour.

Certaines personnes utilisent encore un inhibiteur de l’intégrase plus ancien appelé elvitégravir (offert en coformulation avec d’autres médicaments et vendu sous les noms de Genvoya et de Stribild). Notons toutefois que ce médicament doit être pris avec une faible dose de l’agent de potentialisation cobicistat. Ce dernier ressemble à un inhibiteur de la protéase et, comme tout médicament de cette classse, cobicistat peut causer des problèmes gastro-intestinaux et des interactions avec de nombreux autres médicaments.

TAR, inhibiteurs de l’intégrase et prise de poids

Depuis plusieurs années, des cas de prise de poids ont été signalés chez des personnes utilisant des inhibiteurs de l’intégrase. Dans la plupart des cas, il est probable que la prise de poids était associée au retour de la santé. Dans une minorité de cas, cependant, les prises de poids étaient substantielles. De nombreux rapports signalant la prise de poids sous l’effet du TAR provenaient d’études conçues d’une manière qui ne permettait pas l’obtention de résultats définitifs. Il s’agissait d’études rétrospectives : on sélectionnait des données recueillies antérieurement à une fin particulière et les analysait à nouveau pour une raison différente. Dans d’autres cas, il s’agissait d’études transversales où l’on analysait des données captées à un seul moment dans le temps. Les études rétrospectives et transversales coûtent relativement peu à mener et peuvent servir de point de départ à l’exploration approfondie d’une question. Soulignons toutefois que l’interprétation des résultats de telles études peut augmenter par inadvertance le risque de tirer des conclusions faussées par rapport à la cause d’un problème, en l’occurrence la prise de poids. Les essais conçus de manière plus rigoureuse sur le plan statistique coûtent cher et prennent plus de temps. Lorsque des essais randomisés avaient lieu, l’évaluation et le suivi du poids n’étaient pas toujours l’objectif principal des études.

Dans ce numéro de TraitementActualités, nous examinons des études qui explorent la question du poids et de la composition corporelle chez les personnes vivant avec le VIH. Lorsqu’on interprète les données de telles études, il importe de se rappeler ce qui suit :

  • Changements dans la population générale : Le surpoids et l’obésité semblent être aujourd’hui plus répandus chez les personnes séronégatives qu’il y a quelques décennies. Cela porte à croire que certains facteurs qui expliquent la prise de poids chez les personnes séronégatives sont potentiellement à l’origine de la prise de poids chez les personnes séropositives aussi.
  • Le VIH cause de l’inflammation chronique et excessive et l’activation du système immunitaire : La prise du TAR et l’atteinte et le maintien d’une charge virale supprimée permettent de réduire considérablement l’inflammation et l’activation immunitaire, mais sans pour autant les normaliser. Parmi les personnes séronégatives, l’inflammation chronique fait augmenter le risque de plusieurs affections, y compris l’obésité. Il est plausible que l’inflammation chronique associée à l’infection au VIH joue également un rôle dans l’augmentation du risque de surpoids et d’obésité à long terme.
  • Comme les essais cliniques sur le TAR n’ont pas habituellement comparé le niveau d’activité physique et le régime alimentaire des participants, l’effet éventuel de ces facteurs sur la prise ou la perte de poids n’est pas connu.

—Sean R. Hosein

RÉFÉRENCES :

  1. Serwadda D, Mugerwa RD, Sewankambo NK, et al. Slim disease: a new disease in Uganda and its association with HTLV-III infection. Lancet. 1985 Oct 19;2(8460):849-852.
  2. Centers for Disease Control. Update on acquired immune deficiency syndrome (AIDS)--United States. Morbidity and Mortality Weekly Report. 1982 Sep 24;31(37):507-8, 513-514.
  3. Barré-Sinoussi F, Chermann JC, Rey F, et al. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science. 1983 May 20;220(4599):868-871.
  4. Worobey M, Watts TD, McKay RA, et al. 1970s and 'Patient 0' HIV-1 genomes illuminate early HIV/AIDS history in North America. Nature. 2016 Nov 3;539(7627):98-101.
  5. Worobey M, Gemmel M, Teuwen DE, et al. Direct evidence of extensive diversity of HIV-1 in Kinshasa by 1960. Nature. 2008 Oct 2;455(7213):661-664.
  6. Gilbert MT, Rambaut A, Wlasiuk G, et al. The emergence of HIV/AIDS in the Americas and beyond. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2007 Nov 20;104(47):18566-18570.
  7. Shor-Posner G, Campa A, Zhang G, et al. When obesity is desirable: a longitudinal study of the Miami HIV-1-infected drug abusers (MIDAS) cohort. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 2000 Jan 1;23(1):81-88.
  8. Crum-Cianflone N, Roediger MP, Eberly L, et al. Increasing rates of obesity among HIV-infected persons during the HIV epidemic. PloS One. 2010 Apr 9;5(4):e10106.
  9. Lakey W, Yang LY, Yancy W, et al. Short communication: from wasting to obesity: initial antiretroviral therapy and weight gain in HIV-infected persons. AIDS Research and Human Retroviruses. 2013 Mar;29(3):435-440.
  10. Koethe JR, Heimburger DC, PrayGod G, et al. From wasting to obesity: The contribution of nutritional status to immune activation. Journal of Infectious Diseases. 2016 Oct 1;214 Suppl 2:S75-S82.
  11. Godfrey C, Bremer A, Alba D, et al. Obesity and Fat metabolism in human immunodeficiency virus-infected individuals: Immunopathogenic mechanisms and clinical implications. Journal of Infectious Diseases. 2019 Jul 2;220(3):420-431.
  12. Koethe JR, Jenkins CA, Furch BD, et al. Brief Report: Circulating markers of immunologic activity reflect adiposity in persons with HIV on antiretroviral therapy. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 2018 Sep 1;79(1):135-140.
  13. Koethe JR, Jenkins CA, Lau B, et al. Rising obesity prevalence and weight gain among adults starting antiretroviral therapy in the United States and Canada. AIDS Research and Human Retroviruses. 2016 Jan;32(1):50-58.
  14. Bares SH, Smeaton LM, Xu A, et al. HIV-Infected Women Gain More Weight than HIV-Infected Men Following the Initiation of Antiretroviral Therapy. Journal of Women’s Health. 2018 Sep;27(9):1162-1169.
  15. Cook RR, Fulcher JA, Tobin NH, et al. Combined effects of HIV and obesity on the gastrointestinal microbiome of young men who have sex with men. HIV Medicine. 2020; en voie d’impression.
  16. Gogokhia L, Taur Y, Juluru K, et al. Intestinal dysbiosis and markers of systemic inflammation in viscerally and generally obese persons living with HIV. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 2020 Jan 1;83(1):81-89.
  17. Glesby MJ, Hanna DB, Hoover DR, et al. Abdominal fat depots, insulin resistance, and incident diabetes mellitus in women with and without HIV infection. AIDS. 2018 Jul 31;32(12):1643-1650.
  18. Taramasso L, Ricci E, Menzaghi B, et al. Weight gain: a possible side effect of all antiretrovirals. Open Forum Infectious Diseases. 2017 Nov 3;4(4):ofx239.
  19. Norwood J, Turner M, Bofill C, et al. Weight gain in persons with HIV switched from efavirenz-based to integrase strand transfer inhibitor-based regimens. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 2017 Dec 15;76(5):527-531.
  20. Debroy P, Sim M, Erlandson KM, et al. Progressive increases in fat mass occur in adults living with HIV on antiretroviral therapy, but patterns differ by sex and anatomic depot. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2019 Apr 1;74(4):1028-1034.
  21. Tate T, Willig AL, Willig JH, et al. HIV infection and obesity: where did all the wasting go? Antiviral Therapy. 2012;17(7):1281-1289.
  22. Lagathu C, Béréziat V, Gorwood J, et al. Metabolic complications affecting adipose tissue, lipid and glucose metabolism associated with HIV antiretroviral treatment. Expert Opinion on Drug Safety. 2019 Sep;18(9):829-840
  23. Blüher M. Obesity: Global epidemiology and pathogenesis. Nature Reviews Endocrinology. 2019 May;15(5):288-298.
  24. Heymsfield SB, Wadden TA. Mechanisms, pathophysiology, and management of obesity. New England Journal of Medicine. 2017 Apr 13;376(15):1492.
  25. Sonnenburg JL, Sonnenburg ED. Vulnerability of the industrialized microbiota. Science. 2019 Oct 25;366(6464). pii: eaaw9255.
  26. Couturier J, Winchester LC, Suliburk JW, et al. Adipocytes impair efficacy of antiretroviral therapy. Antiviral Research. 2018 Jun;154:140-148.
  27. Gorwood J, Bourgeois C, Mantecon M, et al. Impact of HIV/simian immunodeficiency virus infection and viral proteins on adipose tissue fibrosis and adipogenesis. AIDS. 2019 May 1;33(6):953-964.
  28. Dirajlal-Fargo S, Moser C, Rodriguez K, et al. Changes in the Fungal marker β-D-glucan after antiretroviral therapy and association with adiposity. Open Forum Infectious Diseases. 2019 Nov 11;6(11):ofz434.000
  29. Landovitz RJ, Zangeneh SZ, Chau G, et al. Cabotegravir is not associated with weight gain in HIV-uninfected individuals in HPTN 077. Clinical Infectious Diseases. 2020; en voie d’impression.
  30. Venter WDF, Moorhouse M, Sokhela S, et al. Dolutegravir plus two different prodrugs of tenofovir to Treat HIV. New England Journal of Medicine. 2019 Aug 29;381(9):803-815.
  31. NAMSAL ANRS 12313 Study Group, Kouanfack C, Mpoudi-Etame M, Omgba Bassega P, et al. Dolutegravir-based or low-dose efavirenz-based regimen for the treatment of HIV-1. New England Journal of Medicine. 2019 Aug 29;381(9):816-826.
  32. Havlir DV, Doherty MC. Global HIV treatment - Turning headwinds to tailwinds. New England Journal of Medicine. 2019 Aug 29;381(9):873-874
  33. Debroy P, Lake JE, Sim M, et al. Lean mass declines consistently over 10 years in people living with HIV on antiretroviral therapy, with patterns differing by sex. Antiviral Therapy. 2019;24(5):383-387.
  34. Bhagwat P, Ofotokun I, McComsey GA, et al. Changes in waist circumference in HIV-infected individuals initiating a raltegravir or protease inhibitor regimen: Effects of sex and race. Open Forum Infectious Diseases. 2018 Nov 16;5(11):ofy201.
  35. Bares SH. Is modern antiretroviral therapy causing weight gain? Clinical Infectious Diseases. 2020; en voie d’impression.
  36. Sax PE, Erlandson KM, Lake JE, et al. Weight gain following initiation of antiretroviral therapy: Risk factors in randomized comparative clinical trials. Clinical Infectious Diseases. 2020; en voie d’impression.
  37. Kühnen P, Krude H, Biebermann H. Melanocortin-4 Receptor Signalling: Importance for weight regulation and obesity treatment. Trends in Molecular Medicine. 2019 Feb;25(2):136-148.
  38. Lisan Q, Tafflet M, Thomas F, et al. Body silhouette trajectories over the lifespan and insomnia symptoms: The Paris Prospective Study 3. Scientific Reports. 2019 Feb 7;9(1):1581.
  39. Gafoor R, Booth HP, Gulliford MC. Antidepressant utilisation and incidence of weight gain during 10 years' follow-up: population based cohort study. BMJ. 2018 May 23;361:k1951.
  40. Hall KD, Ayuketah A, Brychta R, et al. Ultra-processed diets cause excess calorie intake and weight gain: An inpatient randomized controlled trial of ad libitum food intake. Cell Metabolism. 2019 Jul 2;30(1):67-77.e3.
  41. Verhaegen AA, Van Gaal LF. Drug-induced obesity and its metabolic consequences: a review with a focus on mechanisms and possible therapeutic options. Journal of Endocrinological Investigation. 2017 Nov;40(11):1165-1174.
  42. Ford ND, Patel SA, Narayan KM. Obesity in Low- and Middle-Income Countries: Burden, Drivers, and Emerging Challenges. Annual Review of Public Health. 2017 Mar 20;38:145-164.
  43. McLachlan JA. Environmental signaling: from environmental estrogens to endocrine-disrupting chemicals and beyond. Andrology. 2016 Jul;4(4):684-694.
  44. Lauretta R, Sansone A, Sansone M, et al. Endocrine Disrupting Chemicals: Effects on Endocrine Glands. Frontiers in Endocrinology. 2019 Mar 21;10:178.