Genvoya

Sommaire

Genvoya est un traitement complet qui se prend sous forme de comprimé vert. Les adultes vivant avec le VIH prennent un comprimé par jour avec de la nourriture. Genvoya a été bien toléré lors des essais cliniques; des effets secondaires généraux et habituellement temporaires ont été signalés, y compris maux de tête, fatigue ou manque d’énergie, nausées et diarrhées.

Ingrédients de Genvoya

Chaque comprimé de Genvoya contient les médicaments suivants :

  • elvitégravir 150 mg : un inhibiteur de l’intégrase
  • cobicistat 150 mg : un agent de potentialisation; le cobicistat fait en sorte que le taux d’elvitégravir augmente et se maintient dans le sang, afin qu’il soit possible de le prendre une seule fois par jour
  • FTC (emtricitabine) 200 mg : un analogue nucléosidique qui agit contre le VIH
  • TAF (ténofovir alafénamide) 10 mg : un autre analogue nucléosidique qui agit contre le VIH

Le seul nouveau médicament dans la liste ci-dessus est TAF. Ce dernier est une nouvelle formulation d’un médicament plus ancien appelé ténofovir DF (fumarate de ténofovir disoproxil). Lors des essais cliniques, TAF s’est révélé sûr et généralement tolérable.

Comment les personnes vivant avec le VIH utilisent-elles Genvoya?

Comme il contient trois médicaments anti-VIH, Genvoya est considéré comme un traitement antirétroviral ou TAR. Pour en savoir plus sur le TAR, consultez la publication de CATIE intitulée Votre guide sur le traitement du VIH.

Genvoya, comme tout autre médicament anti-VIH, ne permet pas de guérir le VIH. Il est donc important de consulter régulièrement votre médecin pour faire le suivi de votre santé.

Il existe des données probantes indiquant que les personnes séropositives qui suivent un TAR, qui reçoivent des soins et qui maintiennent une charge virale indétectable sont considérablement moins susceptibles de transmettre le VIH à d’autres personnes, que ce soit par les relations sexuelles, le partage de matériel servant à la consommation de drogues ou encore durant la grossesse et l’accouchement. De fait, les données probantes se rapportant à la transmission sexuelle révèlent que les personnes sous TAR qui maintiennent une charge virale indétectable ne transmettent pas le virus à leurs partenaires sexuels. Pour en savoir plus, voir le feuillet d’information de CATIE Le traitement du VIH et la charge virale indétectable pour prévenir la transmission du VIH. L’utilisation de condoms demeure toutefois une bonne idée parce qu’ils réduisent le risque de contracter ou de transmettre d’autres infections transmissibles sexuellement.

Effets secondaires courants

Lors des essais cliniques, Genvoya a généralement été bien toléré. Les effets secondaires généraux incluaient les suivants :

  • maux de tête
  • fatigue ou manque d’énergie
  • nausées
  • diarrhées

Ces effets secondaires sont temporaires la plupart du temps.

Effets secondaires peu courants

Moins de 1 % des participants aux essais cliniques ont éprouvé les effets secondaires suivants :

  • douleur abdominale
  • indigestion
  • flatulence
  • éruptions cutanées
  • vomissements

Les reins

Les reins filtrent le sang; ils éliminent les produits de déchets dans l’urine pendant qu’ils absorbent des nutriments et d’autres substances utiles pour les rapporter au sang.

Comme Genvoya contient du cobicistat, il peut interférer avec la capacité des reins de libérer le produit de déchets créatinine dans l’urine. Ainsi, on observe généralement une augmentation faible mais persistante du taux de créatinine dans le sang des personnes utilisant Genvoya. Cette faible augmentation n’est pas considérée comme nuisible, et elle est habituellement réversible lorsque le traitement par Genvoya est arrêté. De plus, cet effet particulier exercé sur les reins ne semble pas compromettre la capacité de ces organes de filtrer d’autres substances. L’effet exercé par le cobicistat sur les reins s’observe aussi avec le médicament antiulcéreux cimétidine (Tagamet) et le médicament anti-VIH dolutégravir (Tivicay et dans Triumeq).

Taux de lipides

Lors des essais cliniques, les participants recevant Genvoya ont connu de faibles augmentations de leurs taux de cholestérol et de triglycérides dans le sang.

Avertissements

1. Acidose lactique

Genvoya contient les deux médicaments TAF et FTC. On associe parfois ces derniers à une accumulation d’acide lactique, un produit de déchets, dans le sang. Les personnes obèses et celles qui prennent des analogues nucléosidiques depuis de nombreuses années pourraient courir un risque plus élevé d’acidose lactique. Les symptômes d’un excès d’acide lactique dans le sang peuvent inclure les suivants :

  • nausées
  • vomissements
  • douleur abdominale
  • diarrhées
  • fatigue inattendue
  • douleur musculaire inattendue
  • sensation de froid, surtout dans les bras et les jambes
  • sensation d’étourdissement ou de vertige

Si ces symptômes se produisent pendant que vous prenez Genvoya et ne disparaissent pas d’eux-mêmes, appelez sans tarder votre médecin.

2. Problèmes de foie : augmentation du volume du foie ou accumulation de graisse dans le foie

Dans des cas rares, on constate chez les personnes recevant Genvoya une enflure du foie (hépatomégalie) ou encore une accumulation de graisse dans le foie (stéatose hépatique). L’obésité et l’usage d’analogues nucléosidiques pendant de nombreuses années peuvent être des facteurs de risque d’hépatomégalie et de stéatose hépatique chez les personnes atteintes du VIH. Les personnes qui présentent ces problèmes de foie spécifiques sont également susceptibles d’éprouver les symptômes suivants :

  • jaunissement de la peau et du blanc des yeux (jaunisse)
  • nausées
  • vomissements
  • douleur abdominale

Si vous éprouvez n’importe lequel de ces symptômes, communiquez immédiatement avec votre médecin.

3. Autres problèmes de foie : virus de l’hépatite

L’innocuité de Genvoya chez les personnes co-infectées par le VIH et le virus de l’hépatite B (VHB) est inconnue. Genvoya contient du ténofovir (sous forme de TAF), un médicament qui est actif contre le VHB. Les personnes co-infectées qui prennent Genvoya et qui cessent ensuite de le prendre pourraient remarquer que leurs symptômes de l’infection à l’hépatite B s’aggravent. Si vous avez cette co-infection, parlez à votre médecin avant de commencer à prendre Genvoya. Si vous avez besoin de changer plus tard votre traitement, rappelez à votre médecin que vous avez l’hépatite B.

Les personnes qui sont co-infectées par le VIH et l’un des virus causant l’hépatite (y compris le virus de l’hépatite C) et qui prennent une combinaison de médicaments anti-VIH puissants (TAR) pourraient courir un risque accru de dommages hépatiques. Il est important de passer des tests de sang réguliers afin que votre médecin puisse évaluer la santé de votre foie. Si les tests de laboratoire révèlent que vous n’avez pas l’hépatite B, parlez à votre médecin de la possibilité de vous faire vacciner contre cette infection. Rappelons qu’il n’existe toutefois aucun vaccin pour prévenir l’infection par l’hépatite C.

4. Grossesse

Lors des essais cliniques sur Genvoya, la proportion de femmes inscrites a été relativement faible. Cependant, aucun effet secondaire ne s’est révélé plus courant chez les femmes que chez les hommes. Selon le fabricant, Gilead Sciences, « Il n’y a pas suffisamment de données pour recommander l’instauration systématique d’un traitement par Genvoya chez les femmes pendant la grossesse. Il ne faut pas administrer Genvoya aux femmes enceintes, à moins que les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques pour le fœtus et la mère ».

Selon des rapports, on a constaté des taux d’elvitégravir inférieurs à la normale durant la grossesse lorsque ce médicament était utilisé avec l’agent de potentialisation cobicistat. Si cela se produit, le VIH peut devenir détectable et le risque que le bébé naisse séropositif peut augmenter. Gilead fait la recommandation suivante aux médecins : « Il convient de surveiller la charge virale de près pendant la grossesse si Genvoya continue d’être administré ».

5. Médicaments et lésions rénales

Il existe plusieurs autres médicaments qui, comme le ténofovir (ingrédient de Genvoya), sont métabolisés par les reins et qui ont donc le potentiel de provoquer des lésions dans ces organes. Plusieurs de ces médicaments sont des antibiotiques, tels que :

  • bêta-lactamines – pénicilline et amoxicilline
  • quinolones – ciprofloxacine et composés apparentés
  • aminoglycosides – amikacine et gentamicine
  • macrolides – érythromycine
  • tétracyclines – minocycline
  • antituberculeux – rifampine et éthambutol
  • autres antibiotiques – co-trimoxazole (Septra/Bactrim), vancomycine (Vanocin)

Il ne faut pas oublier qu’il existe d’autres médicaments qui pourraient nuire aux reins.

En voici quelques exemples; cette liste n’est pas exhaustive :

  • agents antiviraux – acyclovir (Zovirax), valacyclovir (Valtrex), cidofovir (Vistide), foscarnet (Foscavir), indinavir (Crixivan)
  • antifongiques – amphotéricine B (Fungizone), pentamidine intraveineuse
  • anticonvulsivants – phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque
  • médicaments couramment utilisés pour soulager la douleur, l’inflammation et la fièvre – acétaminophène (Tylenol), ibuprofène (Advil, Motrin), indométhacine (Indocid), naproxène (Naprosyn)
  • médicaments donnés aux receveurs de greffes – cylosporine (Neoral, Sandimmune)

6. Santé rénale

Certains rapports ont signalé des cas de lésions rénales chez des personnes traitées par TAF. Pour cette raison, le fabricant de Genvoya, Gilead Sciences, recommande la démarche suivante aux médecins :

  • Avant de commencer le traitement par Genvoya, faites mesurer le DFGe (débit de filtration glomérulaire) et les taux de glucose (sucre) et de protéine dans l’urine. Genvoya est à éviter chez les patients ayant un DFGe inférieur à 30 ml/min.

7. Santé osseuse

Genvoya contient du ténofovir sous forme de TAF.

Avant de commencer à prendre Genvoya, avisez votre médecin si vous avez des problèmes d’os, des os plus minces que la normale (ostéopénie ou ostéoporose), ou encore si l’un de vos parents, frères ou sœurs souffre de problèmes osseux.

Lors des essais cliniques sur des régimes comportant du ténofovir, on a signalé des cas d’amincissement osseux et de douleur osseuse chez certains participants. Les os plus minces sont généralement plus faibles, et le risque de fracture est plus élevé en cas d’accident ou de trauma.

Les chercheurs ne sont pas certains pourquoi l’amincissement des os se produit chez certaines personnes exposées au ténofovir. Selon une théorie, les os deviendraient plus minces parce que le ténofovir semble causer des lésions rénales. Les reins filtrent le sang, déposent les produits de déchets dans l’urine et rapportent des nutriments au sang. Dans les cas de pertes osseuses liées au ténofovir, il est possible que les reins endommagés soient incapables de remettre dans le sang les nutriments nécessaires à la construction des os.

Lors des essais cliniques sur Genvoya, près de 30 % des participants ont perdu plus de 3 % de la densité osseuse de leurs hanches et colonne vertébrale après avoir pris ce médicament pendant trois ans.

Il est important de se rappeler que certaines personnes séropositives peuvent avoir des os plus minces que la normale sans jamais avoir utilisé de ténofovir. Cela arrive parfois chez des personnes qui suivent un TAR pour la première fois. La baisse de la densité osseuse a tendance à se stabiliser dans les deux ans suivant le début du TAR. Il peut être utile de discuter de la possibilité de faire évaluer sa densité osseuse avant de commencer à prendre Genvoya ou tout autre traitement contre le VIH. Si vos os sont minces, parlez à votre médecin de votre apport en calcium et en vitamine D3. L’évaluation régulière de la densité osseuse peut être utile aussi.

Pour en savoir plus sur la vitamine D et les os, consultez Un guide pratique de la nutrition pour les personnes vivant avec le VIH de CATIE.

8. Pancréatite

Gilead Sciences recommande la prudence lorsque Genvoya est utilisé chez des patients ayant des antécédents de pancréatite (inflammation du pancréas) ou qui courent le risque de pancréatite. Des cas de pancréatite ont été signalés parmi des personnes traitées par ténofovir, un des médicaments que contient Genvoya.

Selon les National Institutes of Health (NIH) des États-Unis, le facteur de risque le plus courant de pancréatite est l’alcoolisme. Les autres facteurs de risque peuvent inclure les suivants :

  • pancréatite chez un proche parent (mère, père, frère ou sœur)
  • fibrose kystique
  • taux de calcium excessif dans le sang
  • taux très élevés de cholestérol ou de triglycérides dans le sang

Les symptômes de la pancréatite peuvent inclure les suivants :

  • nausées
  • vomissements
  • douleur abdominale
  • perte de poids
  • diarrhées
  • selles huileuses

9. Problèmes émotionnels : anxiété et dépression

Genvoya est semblable à une autre combinaison à doses fixes appelée Stribild (la seule différence étant que Genvoya contient du TAF, alors que Stribild contient du ténofovir DF). Suite à l’homologation de Stribild, des rapports ont émergé où l’on signalait des cas très rares de dépression associés à l’usage de Stribild. Stribild et Genvoya contiennent tous deux l’inhibiteur de l’intégrase elvitégravir. Notons que tous les inhibiteurs de l’intégrase ont été associés à des cas rares d’anxiété et de dépression. Il n’est pas clair si ces médicaments ont causé des cas d’anxiété et de dépression.

L’anxiété et la dépression sont relativement courantes parmi les personnes vivant avec le VIH (qu’elles suivent un traitement ou pas et sans égard au type de traitement utilisé). Si vous prenez Genvoya et pensez souffrir d’anxiété ou de dépression, parlez sans tarder à votre médecin. Il pourra déterminer si vous souffrez d’anxiété ou de dépression et s’il existe une relation entre ces problèmes et les médicaments que vous prenez.

L’anxiété et la dépression peuvent causer les symptômes suivants, entre autres :

  • on s’énerve ou se fâche facilement
  • sentiments de peur
  • inquiétude excessive
  • tristesse inexpliquée
  • tristesse, colère ou déprime qui dure longtemps
  • sentiment de désespoir
  • absence de plaisir lors des activités quotidiennes
  • fatigue ou manque d’énergie qui survient soudainement
  • difficulté à s’endormir, à rester endormi ou réveil prématuré
  • pensées bizarres

Si vous éprouvez l’un des symptômes ci-dessus, contactez votre médecin ou infirmier.

Si vous pensez à vous faire du mal ou à en faire à d’autres personnes, composez tout de suite le 911.

Interactions médicamenteuses

Il arrive parfois qu’un médicament interfère avec la façon dont un autre médicament est métabolisé par l’organisme. On appelle un tel effet une interaction médicamenteuse. Une interaction de ce genre peut provoquer une augmentation excessive du taux de l’un ou l’autre des médicaments dans le sang, de sorte qu’elle cause des effets secondaires ou qu’elle aggrave des effets secondaires préexistants. À l’inverse, l’interférence exercée par un médicament sur un autre peut faire en sorte que le taux de l’un ou l’autre baisse jusqu’à un niveau plus faible que la normale. Une telle interaction peut provoquer une perte d’efficacité du médicament en question. Dans le cas des médicaments anti-VIH, une chute du taux d’un médicament peut permettre au VIH d’acquérir une résistance à ce médicament et peut-être à d’autres médicaments aussi. La résistance aux médicaments limite les options de traitement futures.

Pour minimiser le risque de résistances médicamenteuses, il faut prendre tous les médicaments sur ordonnance tous les jours en suivant les prescriptions à la lettre.

Parlez toujours à votre médecin, infirmier ou pharmacien de tous les médicaments que vous prenez, qu’ils soient livrés sur ordonnance ou en vente libre, ainsi que de tous les suppléments, plantes médicinales et drogues que vous prenez. Les pharmaciens sont particulièrement bien placés pour vérifier la possibilité d’interactions médicamenteuses.

Voici des recommandations du fabricant relativement à des interactions potentiellement importantes avec Genvoya :

Les médicaments suivants ne devraient JAMAIS être utilisés par une personne recevant Genvoya parce qu’ils pourraient causer des effets graves ou potentiellement mortels ou encore affaiblir l’activité anti-VIH de Genvoya :

  • antiasthmatiques : salmétérol (Advair, Serevent)
  • antihistaminiques : astémizole, terfénadine
  • antituberculeux : rifampine
  • antimigraineux (dérivés de l’ergotamine) : dihydroergotamine (Migranal), ergotamine (Ergomar), ergonovine, méthylergonovine
  • anxiolytiques : midazolam (Versed), triazolam (Halcion)
  • anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne
  • médicaments pour améliorer la motilité gastro-intestinale : cisapride (Prepulsid)
  • antifongiques : voriconazole (Vfend), posaconazole (Posanol)
  • antipsychotiques : pimozide (Orap)
  • plantes médicinales : millepertuis et ses extraits (dont l’hypéricine et l’hyperforine)
  • médicaments pour réduire le taux de cholestérol (statines) : lovastatine et simvastatine
  • médicaments pour les problèmes de prostate : alfuzosine
  • médicaments pour l’hypertension pulmonaire : sildénafil (Revatio)
  • médicaments donnés à la suite d’une transplantation d’organe : Genvoya contient du cobicistat. Ce médicament peut faire augmenter les concentrations des médicaments immunosuppresseurs donnés aux receveurs de greffes d’organes, tels que le tacrolimus (Advagraf, Prograf), de sorte qu’elles atteignent des niveaux dangereux et causent ainsi des dommages aux reins.

Médicaments couramment utilisés et leurs interactions

Les antiacides peuvent réduire le taux d’elvitégravir (ingrédient de Genvoya) si on les prend en même temps que Genvoya. Le fabricant recommande donc de prendre Genvoya et les antiacides « à au moins deux heures d’intervalle ».

Genvoya peut accroître le taux sanguin des médicaments contre la dysfonction érectile, tels que le sildénafil (Viagra), le tadalafil (Cialis) et le vardénafil (Levitra), et causer ainsi des effets secondaires. Gilead offre les conseils suivants en ce qui concerne les doses de ces médicaments chez les personnes recevant Genvoya :

  • sildénafil : on ne devrait pas prendre plus de 25 mg sur une période de 48 heures
  • tadalafil : on ne devrait pas prendre plus de 10 mg sur une période de 72 heures
  • vardénafil : on ne devrait pas prendre plus de 2,5 mg sur une période de 72 heures

D’autres interactions médicamenteuses

Dans certains cas, il est possible d’utiliser les médicaments figurant dans la liste suivante, pourvu que vous soyez conseillé et suivi par votre médecin et que vous passiez des tests de laboratoire et d’autres tests. Vos médecins, y compris votre spécialiste et votre pharmacien dans certains cas, pourront vous conseiller sur la façon sécuritaire de prendre Genvoya avec ces médicaments. Les médicaments suivants peuvent interagir avec Genvoya et vice versa :

  • médicaments contre les arythmies cardiaques : amiodarone, bépridil, digoxine, disopyramide, flécaïnide, lidocaïne systémique, méxilétine, propafénone, quinidine
  • antibiotiques : clarithromycine (Biaxin) et télithromycine
  • certains antidépresseurs
  • antifongiques : itraconazole, kétoconazole, voriconazole
  • médicaments pour réduire le taux de cholestérol : atorvastatine, lovastatine, rosuvastatine, simvastatine
  • corticostéroïdes (par inhalation) : fluticasone
  • corticostéroïdes (systémiques) : dexaméthaxone
  • contraceptifs hormonaux (la pilule) : norgestimate + éthinyl estradiol
  • médicaments pour prévenir les caillots sanguins : warfarine
  • médicaments contre l’hypertension : amlodipine (Norvasc), diltiazem (Cardizem, Tiazac), félodipine, isradipine, nicardipine (Cardene SR), nifédipine (Procardia), nisoldipine, (Sular), vérapamil (Calan, Verelan, Covera-HS)
  • médicaments contre l’hypertension artérielle pulmonaire (HAP) : bosentan
  • traitements de l’hépatite C : Harvoni (sofosbuvir + lédipasvir)
  • sédatifs : buspirone, zolpidem (Ambien)
  • antituberculeux : rifabutine ou rifapentine

Le fabricant affirme que les médicaments suivants ne provoquent aucune « interaction cliniquement significative » avec Genvoya :

  • entécavir
  • famciclovir
  • méthadone
  • ribavirine
  • sertraline

Les listes qui précèdent ne sont pas exhaustives. Veuillez consulter votre pharmacien pour toute question sur des interactions médicamenteuses potentielles avec Genvoya.

Résistance et autres inhibiteurs de l’intégrase

On doit prendre Genvoya une fois par jour tous les jours, avec de la nourriture. Si vous avez de la difficulté à prendre Genvoya en respectant strictement la prescription, parlez à votre médecin et à votre pharmacien. Ils pourront vous aider à trouver des moyens de suivre fidèlement votre régime de médicaments. Si vous ne prenez pas Genvoya une fois par jour, les taux des médicaments anti-VIH qu’il contient baisseront dans votre corps. Si cela se produisait, le VIH pourrait acquérir une résistance aux médicaments faisant partie de Genvoya, et ces derniers cesseraient d’agir. Un tel événement pourrait affaiblir votre système immunitaire et compromettre la capacité de votre corps de combattre les infections. De plus, si le VIH apprenait à résister à l’un ou plusieurs des médicaments présents dans Genvoya, vos options de traitement futures pourraient s’en trouver limitées.

Le Department of Health and Human Services (DHHS) des États-Unis produit des lignes directrices exhaustives sur le traitement du VIH depuis de nombreuses années. Ces lignes directrices recommandent que les patients passent des tests de résistance avant de commencer le TAR. Ces tests aident à révéler si le VIH dans le corps du patient a déjà acquis une résistance aux médicaments figurant dans Genvoya.

Genvoya contient l’inhibiteur de l’intégrase elvitégravir. Un VIH qui est résistant à l’elvitégravir est habituellement résistant à un autre inhibiteur de l’intégrase aussi, soit le raltégravir (Isentress). En revanche, un VIH qui est résistant à l’elvitégravir ou au raltégravir demeure habituellement sensible aux effets des inhibiteurs de l’intégrase bictégravir (dans Biktarvy) et dolutégravir (Tivicay et dans Juluca et Triumeq). Seule la combinaison de tests de résistance sur un échantillon de votre sang et une revue de vos antécédents de traitement peut aider votre médecin à déterminer quels traitements vous conviennent le mieux.

Posologie

Selon le fabricant, Genvoya peut être utilisé par les adultes et les adolescents âgés d’au moins 12 ans et pesant un minimum de 35 kg.

La dose recommandée est d’un comprimé par jour avec de la nourriture. Le genre d’aliment n’a pas d’importance.

Le fabricant offre le conseil suivant en ce qui concerne les doses manquées : si vous vous rendez compte que vous avez manqué « une dose de Genvoya dans les 18 heures suivant l’heure habituelle de la prise, [vous] devriez prendre Genvoya avec de la nourriture aussitôt que possible, puis prendre votre prochaine dose de Genvoya à l’heure prévue ». Toutefois, si vous avez manqué une dose de Genvoya « de plus de 18 heures, [vous] ne devriez pas prendre la dose oubliée, mais reprendre votre horaire de prise habituel ».

Disponibilité

Une fois que Santé Canada a homologué un médicament, les médecins peuvent le prescrire, mais les patients doivent le payer à moins d’avoir un régime d’assurances privé qui le couvre. Si elle n’est pas traitée, l’infection au VIH entraîne une maladie catastrophique qui peut nuire à la capacité de travail d’une personne et nécessiter des soins dispendieux. Ainsi, au Canada, les ministères provinciaux et territoriaux de la santé subventionnent largement le coût des médicaments anti-VIH. Chaque ministère dresse une liste de médicaments qu’il accepte de payer. On appelle cette dernière la liste de médicaments assurés. Le module électronique de CATIE Programmes fédéraux, provinciaux et territoriaux d’accès aux médicaments contient aussi de l’information sur le remboursement des médicaments au Canada.

Votre pharmacien ou médecin pourra vous dire quand Genvoya sera ajouté à la liste de médicaments assurés de votre région.

Références

  1. Gilead Sciences Canada. Genvoya (elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide). Monographie de produit. Le 17 septembre 2018.
  2. Beck LH, Salant DJ. Chapter 310.Tubulointerstitial diseases of the kidney. In: Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Jameson J, Loscalzo J. eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20e. New York, NY: McGraw-Hill; 2018.

Auteur(s) : Hosein SR

Traduction : Boutilier A

Publié : 2016