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août/septembre 2014 

L’éfavirenz et le risque de suicide

L’analogue non nucléosidique éfavirenz — vendu sous les noms de Sustiva et de Stocrin et présent aussi dans l’Atripla — est couramment utilisé dans des régimes anti-VIH depuis la fin des années 1990. L’éfavirenz peut être pris en une seule dose quotidienne et fait preuve d’une puissante activité anti-VIH lorsqu’il est utilisé en combinaison avec d’autres médicaments dans le cadre d’une thérapie antirétrovirale ou TAR. L’éfavirenz est généralement sans danger lorsque les consignes concernant son usage sont respectées. Le médicament peut toutefois causer des effets secondaires d’ordre cérébral, y compris les suivants :

  • rêves bizarres
  • changements d’humeur
  • irritabilité
  • difficulté à s’endormir
  • anxiété
  • étourdissements

Pour désigner ces effets secondaires et d’autres encore touchant le cerveau, les chercheurs utilisent le terme symptômes neuropsychiatriques. Les effets secondaires de ce genre sont censés s’estomper dans les deux à quatre semaines suivant le début du traitement par éfavirenz. Plusieurs études européennes portent toutefois à croire que les effets secondaires liés à l’éfavirenz peuvent persister. Lors d’une étude menée au Royaume-Uni, environ 20 % des participants recevant l’Atripla, une coformulation contenant de l’éfavirenz, ont abandonné le traitement à cause d’effets secondaires d’ordre cérébral.

Lors d’un essai clinique suisse rigoureusement conçu (essai croisé, randomisé et contrôlé contre placebo), 50 % des participants qui prenaient un régime à base d’éfavirenz ont préféré en changer pour une combinaison mieux tolérée comportant l’inhibiteur de l’intégrase raltégravir (Isentress).

L’un des effets secondaires moins courants de l’éfavirenz est la dépression. Depuis de nombreuses années dans les pays à revenu élevé, l’information relative à la prescription de l’éfavirenz inclut des avertissements concernant la rare possibilité de gestes autodestructeurs et de tentatives de suicide.

Des chercheurs affiliés à l’AIDS Clinical Trials Group (ACTG) des États-Unis ont décidé d’évaluer toute association éventuelle entre l’usage d’éfavirenz et les comportements ou pensées suicidaires survenus lors de plusieurs essais cliniques rigoureusement conçus qu’ils avaient menés. Se concentrant sur quatre essais cliniques randomisés, les chercheurs ont constaté que l’usage d’éfavirenz était associé à deux fois plus de risques de pensées ou de comportements suicidaires.

Détails de l’étude

L’équipe ACTG a passé en revue les données de quatre études qui avaient comparé des régimes contenant de l’éfavirenz à des régimes sans éfavirenz auprès de 5 332 participants. Aucun des participants n’avait été exposé à des médicaments anti-VIH auparavant. Voici la distribution des régimes en question :

  • régimes contenant de l’éfavirenz – 3 241 participants
  • régimes sans éfavirenz – 2 091 participants

Même si ces quatre études s’étaient déroulées dans différents pays, près des trois quarts des participants vivaient aux États-Unis. La moitié des participants avait entre 18 et 37 ans; 73 % étaient des hommes et 27 %, des femmes.

Voici quelques points saillants se rapportant à la santé mentale des participants :

  • 8 % ont dévoilé avoir utilisé des drogues injectables.
  • 10 % avaient reçu un antidépresseur dans le passé.
  • 32 % avaient des antécédents de problèmes de santé mentale et émotionnelle ou avaient récemment reçu des médicaments décrits comme « psychoactifs » par les médecins avant de s’inscrire à l’étude; les médicaments en question devaient inclure des traitements pour l’anxiété, la dépression, le trouble bipolaire, la psychose, la schizophrénie et les problèmes de sommeil.

La majorité des participants ont été suivis pendant une période allant jusqu’à trois ans.

Résultats

Les chercheurs ont évalué les tendances suicidaires des participants en fonction des critères suivants :

  • pensées suicidaires
  • tentative de suicide
  • suicide réussie

Dans leur analyse, les chercheurs ont trouvé que 83 participants avaient fait état de pensées ou de comportements suicidaires. La répartition globale des personnes répondant aux critères de tendances suicidaires (pensées, tentatives ou suicide accompli) était la suivante :

  • régimes contenant de l’éfavirenz – 47 événements
  • régimes sans interféron – 15 événements

Les tentatives de suicide se répartissaient comme suit :

  • régimes contenant de l’éfavirenz – 17 événements
  • régimes sans interféron – 5 événements

Les suicides réussis se répartissaient comme suit :

  • régimes contenant de l’éfavirenz – 8 événements
  • régimes sans interféron – 1 événement

L’analyse statistique a révélé que les participants recevant l’éfavirenz étaient au moins deux fois plus susceptibles d’avoir pensé à se suicider, tenté de se suicider ou réussi à se suicider. Cette différence est significative du point de vue statistique, c’est-à-dire non attribuable au seul hasard.

En général, le délai précédant l’apparition de pensées ou de comportements suicidaires était plus court parmi les personnes recevant l’éfavirenz que chez les personnes recevant un autre médicament.

Erreurs de classification

Il arrive parfois que les décès par suicide soient classés par erreur comme des surdoses, des accidents ou des meurtres. Lorsque les chercheurs ont analysé les données en tenant compte de cette possibilité, l’exposition à l’éfavirenz était toujours associée à un risque de mortalité deux fois plus élevé.

Facteurs de risque additionnels

Tenant compte du lien entre plusieurs facteurs et les pensées ou comportements suicidaires, les chercheurs ont trouvé que les facteurs suivants étaient associés à un risque accru de tendances suicidaires chez les participants :

  • prise d’éfavirenz
  • antécédents d’utilisation de drogues injectables
  • antécédents documentés de troubles de santé mentale ou émotionnelle graves, y compris la présence de pensées ou de tentatives suicidaires

Fait intéressant, les chercheurs ont constaté que le nombre de participants ayant des antécédents documentés de troubles de santé mentale ou émotionnelle graves était plutôt faible lors des études en question. Leur nombre était limité à 25 et était distribué comme suit :

  • régimes contenant de l’éfavirenz – 0,5 % des participants (16 personnes)
  • régimes sans interféron – 0,4 % des participants (neuf personnes)

Soulignons aussi que des pensées ou des comportements suicidaires s’étaient produits parmi ce groupe de 25 personnes (surtout chez cinq sur 16 personnes recevant l’éfavirenz et chez une personne sur neuf recevant un régime sans interféron).

Les taux de tendances suicidaires étaient semblables peu importe si les analyses étaient limitées aux participants américains ou pas.

Points à retenir

Les résultats de l’analyse de l’équipe ACTG révèlent que, lors de quatre essais cliniques où les régimes étaient donnés au hasard, l’exposition à l’éfavirenz était associée à deux fois plus de risques de pensées ou de comportements suicidaires. De plus, huit participants sur neuf qui se sont suicidés prenaient de l’éfavirenz avant de mourir.

Les facteurs associés à un risque accru de pensées ou de comportements suicidaires incluaient les suivants :

  • exposition à l’éfavirenz
  • antécédents d’utilisation de drogues injectables
  • usage récent de médicaments contre l’anxiété, la dépression, le trouble bipolaire ou la psychose antérieurement à la participation aux études étudiées

Les résultats de l’analyse ACTG n’ont rien de très surprenant car, lors des premières études sur l’éfavirenz, environ 0,7 % des 1 008 participants recevant ce médicament avaient des pensées suicidaires, comparativement à 0,3 % des 635 participants recevant un régime sans éfavirenz.

Les chercheurs de l’ACTG ont retrouvé et revu des données accessibles au public que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis avait analysées de nombreuses années auparavant lors d’une évaluation des résultats provenant des essais cliniques sur l’éfavirenz. Lors de ces premiers essais cliniques, on avait recensé des cas de « graves expériences d’ordre nerveux ou psychiatrique » qui pouvaient inclure les résultats suivants attribuables à l’exposition à l’éfavirenz :

  • dépression empirée ou grave
  • hallucinations
  • pensées suicidaires
  • tentative de suicide
  • accès de colère
  • paranoïa
  • manie

Autres études

Le taux global de tendances suicidaires établi par l’analyse ACTG se compare à celui observé précédemment lors d’une étude française. Étant donné la stigmatisation des problèmes de santé mentale et du suicide, il est possible que certains participants aient choisi de ne pas parler de leurs tendances suicidaires.

Les tendances suicidaires étaient présentes durant toute la période de suivi des essais de l’ACTG, soit trois ans.

Forces et faiblesses

L’analyse effectuée par l’ACTG portait sur quatre essais cliniques randomisés dont les cohortes (ensemble des participants) étaient nombreuses et diversifiées.

Soulignons, toutefois, que les méthodes de l’ACTG comportaient quelques faiblesses relatives. Par exemple, dans trois cas sur quatre, les essais ne se déroulaient pas à double insu; autrement dit, les participants et leurs médecins et infirmiers savaient qui prenait quel régime.

Une autre faiblesse importante réside dans le fait que les essais n’avaient pas été conçus à l’origine pour évaluer le risque de suicide. N’oublions pas que les essais cliniques sur les médicaments anti-VIH ne sont pas généralement conçus afin de déterminer le potentiel de tendances suicidaires. De tels essais porteraient obligatoirement sur de très nombreuses personnes (plusieurs milliers), seraient de très longue durée et coûteraient donc très cher. De plus, comme il existe de nos jours des régimes plus sûrs, plus tolérables et plus puissants que les combinaisons incluant l’éfavirenz, il est peu probable que des essais cliniques explorant les effets indésirables de l’éfavirenz seront lancés dans les pays à revenu élevé.

Recommandations

Malgré les faiblesses de cette analyse de données d’essais cliniques effectuée par l’ACTG, il est probable qu’il existe bel et bien un lien entre l’exposition à l’éfavirenz et un risque accru de suicide chez un nombre relativement faible de personnes recevant ce médicament. Les chercheurs américains ont qualifié de « cliniquement pertinent » le risque de tendances suicidaires associé à l’éfavirenz. Par conséquent, ils recommandent la démarche suivante aux médecins et aux infirmiers soignant des patients séropositifs recevant l’éfavirenz :

  • Ces patients « devraient être suivis de près afin de détecter [des signes ou des symptômes de l’aggravation] de la dépression ou des indices de pensées ou de comportements suicidaires ».

De plus, les éditeurs de la revue The Annals of Internal Medicine, dans laquelle le rapport de l’ACTG a été publié, ont fait cette déclaration :

  • « Le risque accru de tendances suicidaires devrait être pris en considération lorsqu’on choisit l’éfavirenz pour un premier régime antirétroviral. »

—Sean R. Hosein

RÉFÉRENCES :

  1. Scourfield A, Zheng J, Chinthapalli S, et al. Discontinuation of Atripla as first-line therapy in HIV-1 infected individuals. AIDS. 2012 Jul 17;26(11):1399-401.
  2. Mollan KR, Smurzynski M, Eron JJ, et al. Association between efavirenz as initial therapy for HIV-1 infection and increased risk for suicidal ideation or attempted or completed suicide: an analysis of trial data. Annals of Internal Medicine. 2014 Jul 1;161(1):1-10.
  3. Raffi F, Pozniak AL, Wainberg MA. Has the time come to abandon efavirenz for first-line antiretroviral therapy? Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2014 Jul;69(7):1742-7.
  4. Ciccarelli N, Fabbiani M, Di Giambenedetto S, et al. Efavirenz associated with cognitive disorders in otherwise asymptomatic HIV-infected patients. Neurology. 2011 Apr 19;76(16):1403-9.
  5. Nguyen A, Calmy A, Delhumeau C, et al. A randomized crossover study to compare efavirenz and etravirine treatment. AIDS. 2011 Jan 2;25(1):57-63.
  6. Waters L, Fisher M, Winston A, et al. A phase IV, double-blind, multicentre, randomized, placebo-controlled, pilot study to assess the feasibility of switching individuals receiving efavirenz with continuing central nervous system adverse events to etravirine. AIDS. 2011 Jan 2;25(1):65-71.

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