Examen d’essais de phase 3 du bépirovirsen comme traitement de l’hépatite B chronique

Des scientifiques ont mené deux essais cliniques du bépirovirsen chez des personnes atteintes de l’infection chronique par le virus de l’hépatite B (VHB). Les essais portaient les noms de code B-Well 1 et B-Well 2. Les données de ces deux essais ont été regroupées, et nous en rendons compte ci-dessous. Les essais ont révélé que l’usage de bépirovirsen chez des personnes sélectionnées atteintes d’hépatite B a permis d’accomplir une guérison fonctionnelle chez 20 % d’entre elles, ce qui constitue une percée majeure.

Détails de l’étude

Des scientifiques œuvrant dans de nombreux pays ont inscrit 1 938 adultes atteint⋅e⋅s d’hépatite B chronique qui suivaient un traitement standard par analogue nucléosidique ou nucléotidique, soit le TAF (vendu sous le nom de Vemlidy), le TDF, l’entécavir ou des médicaments semblables, depuis six mois. Les participant⋅e⋅s ont été réparti⋅e⋅s au hasard dans un rapport de 2 à 1 pour recevoir une des options suivantes : 

• bépirovirsen (bépi) : 1 224 personnes
• placebo : 614 personnes

Chez l’ensemble des participant⋅e⋅s, des tests sanguins ont révélé un taux de l’antigène de surface de l’hépatite B (HBsAg), une protéine liée au VHB, se situant entre 100 et 3 000 UI/ml. De plus, le taux d’ADN du VHB était inférieur à la barre des 90 UI/ml.

Les personnes présentant les problèmes coexistants suivants ont été exclues de l’étude :

• antécédents de lésions hépatiques graves réelles ou soupçonnées (cirrhose)
• utilisation de l’interféron alpha au cours des 12 derniers mois
• co-infection virale comme celle par le virus de l’hépatite C (VHC), le VIH ou le virus de l’hépatite D

Les participant⋅e⋅s ont reçu soit le bépi, soit un placebo, lesquels ont été administrés à la fin par injection deux fois par semaine. Le bépi a été donné par dose de 300 mg. Les injections ont été effectuées juste en dessous de la peau (injections sous-cutanées) pendant six mois consécutifs. Durant cette période, les participant⋅e⋅s ont continué à prendre leur traitement anti-VHB par analogue nucléosidique ou nucléotidique. Des analyses sanguines ont été effectuées tout au long de l’étude.

Les participant⋅e⋅s dont tous les tests de laboratoire ont révélé les résultats suivants au cours des semaines 24 à 46 pouvaient cesser de prendre leur traitement par analogue nucléosidique/nucléotidique à la semaine 48 :

• HBsAg indétectable
• taux d’ADN du VHB inférieur à 20 UI/ml
• taux de l’enzyme hépatique ALT inférieur à deux fois la limite supérieure de la normale
• taux indétectable de l’antigène e (HBeAg), une autre protéine du VHB, à la semaine 46

Les participant⋅e⋅s qui ont cessé l’usage d’analogues nucléosidiques/nucléotidiques ont été évalué⋅e⋅s à la semaine 72, soit 24 semaines après la dernière prise de ces agents.

Les participant⋅e⋅s avaient en moyenne 50 ans, étaient des hommes cisgenres dans une proportion de près de 70 %, et la majorité était d’ascendance asiatique (68 %).

Résultats 

Efficacité

Dans l’ensemble, environ 20 % des participant⋅e⋅s ont bénéficié d’une guérison fonctionnelle du VHB. Autrement dit, aucun VHB n’était détectable après la cessation du traitement par analogues nucléosidiques/nucléotidiques. 

Innocuité

Le terme « effets indésirables » est utilisé dans les essais cliniques pour décrire divers effets malheureux qui risquent de survenir. Cela peut inclure des effets secondaires, des problèmes non liés aux médicaments étudiés ou même des manifestations n’ayant aucun rapport avec l’étude, tel un accident.

Pendant les 24 premières semaines de l’étude, on a fait état d’effets indésirables touchant 89 % des personnes sous bépi et 65 % des personnes sous placebo. La plupart de ces effets indésirables sont survenus durant les 12 premières semaines de l’étude.

Les effets indésirables courants étaient liés aux injections et se sont produits chez 53 % des personnes sous bépi et 14 % des personnes sous placebo. En général, ces effets indésirables étaient légers et tendaient à survenir pendant les quatre premières semaines de l’étude.

Voici la répartition des effets indésirables graves ou potentiellement mortels survenus durant les 24 premières semaines de l’étude : 

• bépi : 16 %
• placebo : 3 %

Chez les personnes sous bépi, le type d’effet indésirable grave le plus courant fut une augmentation des taux de l’enzyme hépatite ALT (alanine aminotransférase) dans leurs échantillons de sang (6 %). Comme le bépi cause l’activation des cellules immunitaires abritées par le foie, ces dernières se mettent ensuite à attaquer des cellules infectées par le VHB. L’effet net de cette activité consiste à provoquer une inflammation temporaire du foie pendant que les cellules infectées par le VHB s’enflamment et se meurent. La hausse des taux d’ALT a été passagère, et aucun⋅e participant⋅e n’a présenté de lésion hépatique permanente attribuable au bépi. 

D’autres personnes ont eu des réactions immunitaires, telle une inflammation des vaisseaux sanguins de la peau. Dans certains cas, cette réaction s’accompagnait de l’apparition de taches violettes sous la peau, lesquelles laissaient soupçonner de faibles saignements, et ce, avec ou sans douleurs articulaires. Tous ces problèmes se sont résorbés après la cessation du bépi.

En tout, 3 % des participant⋅e⋅s sous bépi ont abandonné l’étude à cause d’effets indésirables graves, contrairement à 1 % des personnes sous placebo.

Deux personnes du groupe bépi sont décédées, la première d’un cancer du pancréas et l’autre d’une déchirure artérielle (complication d’une maladie cardiovasculaire découverte à l’autopsie). Selon l’équipe de recherche, ces décès n’étaient pas liés à l’exposition au bépi. 

Les plaquettes sont des cellules nécessaires à la coagulation sanguine. Environ 10 % des participant⋅e⋅s sous bépi ont présenté un compte de plaquettes de moins de 100 000 par ml, comparativement à moins de 1 % chez les personnes sous placebo. Cependant, selon l’équipe de recherche, « aucun épisode de saignement significatif attribuable au [bépi] n’a été signalé ».

Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est une mesure servant à l’évaluation de la fonction rénale. Des baisses du DFGe sont survenues durant la période de l’administration du bépi. Cet évènement était prévisible parce que des médicaments semblables au bépi ont déjà causé une baisse de la fonction rénale lors d’essais cliniques précédents. Cette situation se produit parce que les médicaments comme le bépi sont dégradés par les reins. Selon l’équipe de recherche, les DFGe étaient largement revenus à la normale à la semaine 72, et les autres évaluations de la santé rénale n’ont pas révélé de dommages. 

—Sean R. Hosein

RÉFÉRENCE :

Hou J, Lim SG, Buti M, Phase 3 results of bepirovirsen treatment for chronic hepatitis B virus infection. New England Journal of Medicine. 2026 Jun 25;394(24):2395-2406.