Avenir du bépirovirsen

Le bépirovirsen (bépi) se compose d’un brin microscopique d’ADN flanqué de quantités minuscules d’ARN. Des expériences de laboratoire initiales ont laissé croire que le bépi possédait une activité antivirale contre les cellules infectées par le virus de l’hépatite B (VHB). Des tests de laboratoire subséquents et des analyses d’échantillons de sang prélevés chez des personnes recevant le bépi ont confirmé son activité antivirale. Le bépi réduit la capacité des cellules infectées par le VHB de libérer des protéines et de l’ARN susceptibles de nuire aux cellules saines. 

Il semble aussi que le bépi agisse de sorte à activer des cellules immunitaires présentes dans le foie. Une fois activées, ces cellules aident le système immunitaire à reconnaître et à attaquer les cellules infectées par le VHB. Comme nous l’avons déjà expliqué dans ce numéro de TraitementActualités, deux essais cliniques pivots du bépi ont donné des résultats favorables. Pour la première fois, il est possible d’obtenir une guérison fonctionnelle chez une grande proportion (20 %) des personnes atteintes d’hépatite B. 

Toutefois, il est nécessaire de relativiser les résultats favorables des essais cliniques sur le bépi en tenant compte des enjeux suivants, entre autres.

Cirrhose et co-infections

Les deux essais cliniques pivots du bépi ont porté sur des participant⋅e⋅s sélectionné⋅e⋅s avec soin. L’équipe de recherche a exclu toute personne présentant des lésions hépatiques graves (cirrhose), ainsi que toute personne co-infectée par le virus de l’hépatite C (VHC), le virus de l’hépatite D (VHD) ou le VIH. 

Cirrhose

Les personnes atteintes de cirrhose ont tendance à être malades et ont habituellement plusieurs problèmes de santé. L’utilisation d’un médicament comme le bépi qui active le système immunitaire risque de ne pas être sécuritaire dans tous les cas. Comme la compagnie GSK, fabricant du bépi, est peu susceptible de mener des essais cliniques de son produit auprès de cette population, des scientifiques devront déterminer si un essai est réalisable. Si oui, la communauté de la recherche devra réunir des fonds pour procéder. 

Co-infections

En ce qui concerne le traitement des personnes co-infectées par le VHB et le VHC, il est possible que les médecins tentent de guérir en premier l’hépatite C à l’avenir. Les traitements contre l’hépatite C qui existent aujourd’hui sont très efficaces et donnent des taux de guérison de plus de 95 %. Après la guérison de l’hépatite C chez les personnes co-infectées, un traitement fondé sur des médicaments comme le TAF (ténofovir alafénamide), le TDF (ténofovir DF) ou l’entécavir pourrait aider à réduire les taux d’HBsAg et à rendre certaines personnes admissibles à un traitement anti-VHB par bépi.

Les médicaments comme le bépi dépendent du système immunitaire pour produire une guérison fonctionnelle. Une préoccupation à cet égard tient au fait que les personnes atteintes du VIH ont un système immunitaire plus faible que les personnes séronégatives. Il est donc possible que les taux de guérison fonctionnelle de l’hépatite B soient plus faibles chez les personnes co-infectées par le VIH que chez celles infectées par le VHB seulement.

Dans le cadre de leur traitement d’association contre le VIH, de nombreuses personnes utilisent un schéma thérapeutique qui agit à la fois contre le VIH et le VHB. Les schémas thérapeutiques de ce genre incluent les suivants : 

• TAF + FTC (emtricitabine)
• TDF + FTC
• TDF + 3TC

Un essai clinique du bépi est prévu auprès de personnes séropositives co-infectées par le VHB. L’essai devra déterminer l’innocuité du bépi chez cette population, ainsi que son efficacité. Les médicaments comme le bépi sont métabolisés par les reins. Or, comme certaines personnes atteintes du VIH et du VHB ont une fonction rénale gravement déficiente, le bépi pourrait ne pas leur convenir.

Une autre difficulté liée à l’usage de bépi chez les personnes séropositives tient au fait que celles-ci devront cesser l’usage d’analogues nucléosidiques/nucléotidiques à un moment donné pour déterminer si le bépi peut produire une guérison fonctionnelle de l’hépatite B. Si le bépi ne réussit pas, l’abandon des analogues nucléosidiques/nucléotidiques pourrait permettre au VHB d’infecter davantage de cellules du foie.

Chez les personnes co-infectées par le VHB et le VHD, il pourrait être nécessaire de traiter en premier l’infection par le VHD avec un médicament comme le bulévirtide (Hepcludex). Des essais cliniques seront nécessaires pour déterminer la meilleure manière d’obtenir une guérison fonctionnelle de l’hépatite B chez des personnes co-infectées par le VHD.

Guérison du foie

En théorie, après un traitement réussi par bépi, le foie devrait entamer un processus de guérison et former de nouvelles cellules hépatiques saines pour remplacer les cellules infectées par le VHB détruites par le bépi. Des études sont en cours où des personnes traitées par bépi se font prélever un petit fragment de leur foie (biopsie) pour être analysé. Les scientifiques espèrent ainsi détecter des signes de régénération dans l’organe. 

Comment accroître la proportion de personnes bénéficiant d’une guérison fonctionnelle

Traitement des personnes présentant un faible taux d’HBsAg (antigène de surface de l’hépatite B)

Lors des essais cliniques pivots du bépi dont nous avons rendu compte plus tôt dans ce numéro de TraitementActualités, il fallait que les participant⋅e⋅s aient un taux d’HBsAg relativement faible, soit 3 000 UI/ml ou moins, avant de commencer le traitement. Dans l’ensemble, environ 20 % de la cohorte a bénéficié d’une guérison fonctionnelle. 

En analysant les données de ces essais, l’équipe de recherche a constaté que les participant⋅e⋅s qui ont commencé l’étude avec un taux d’HBsAg de 1 000 UI/ml ou moins avaient plus de chances de connaître une guérison fonctionnelle. Environ 24 % des personnes répondant à ce critère ont bénéficié d’une telle guérison.

Cycle de traitement additionnel par bépi

En théorie, il est possible qu’un cycle thérapeutique additionnel par bépi soit nécessaire pour aider certaines personnes à connaître une guérison fonctionnelle. GSK doit d’abord effectuer des simulations informatiques pour déterminer quelles personnes atteintes d’hépatite B qui prennent le bépi pourraient profiter d’un cycle de traitement additionnel par ce médicament. Si les simulations laissent croire qu’un cycle additionnel de bépi est susceptible d’aider certaines personnes, GSK choisira peut-être de lancer ensuite des essais cliniques pour éprouver cette approche.

Petits ARN interférents 

Dans le cadre d’un essai clinique appelé B-United, GSK met à l’épreuve les deux médicaments daplusiran et tomligisiran (association appelée « DAP/TOM » par les scientifiques). Ces médicaments sont des molécules de petits ARN interférents. Ils agissent en entravant l’activité des molécules messagères (ARN) fabriquées par les cellules infectées par le VHB. Le résultat net de cette activité est que les cellules infectées traitées par DAP/TOM produisent moins de protéines liées au VHB, ce qui incite le taux d’HBsAg à baisser jusqu’à un niveau très faible. En aidant à inhiber l’HBsAg, il est probable que l’association DAP/TOM puisse accroître la proportion de personnes pouvant bénéficier d’une guérison fonctionnelle de l’hépatite B lors d’un traitement subséquent par bépi. 

Dans l’essai B-United, les participant⋅e⋅s recevront d’abord l’association DAP/TOM. Ce traitement DAP/TOM prendra fin, après quoi, ils et elles passeront au bépi. De cette manière, l’équipe de recherche espère accroître considérablement la proportion de personnes pouvant bénéficier d’une guérison fonctionnelle de l’hépatite B.

Suivi à long terme

Les personnes qui ont répondu au bépi lors des essais pivots devront être suivies à long terme pour déterminer pendant combien de temps la guérison fonctionnelle se maintiendra. Les données intérimaires indiquent que les bienfaits du bépi durent pendant au moins deux ans. Un suivi additionnel sera nécessaire pour déterminer si le bépi peut réduire le risque de cancer du foie à long terme, ce dernier étant une complication potentielle de l’infection chronique par le VHB.

Approbation

Santé Canada examine actuellement un dossier sur le bépi. On espère que le médicament sera approuvé au Canada au quatrième trimestre de 2026. Cependant, une fois approuvé, le bépi devra faire l’objet d’évaluations additionnelles. GSK devra aussi entamer des négociations avec les ministères provinciaux et territoriaux de la Santé pour déterminer un prix abordable. Si les négociations réussissent (notons qu’elles peuvent prendre jusqu’à deux ans), les ministères de la Santé subventionneront le coût du bépi pour les personnes atteintes d’hépatite B.

—Sean R. Hosein

RÉFÉRENCES :

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2. Lok AS. A major step toward a cure for hepatitis B infection. New England Journal of Medicine. 2026 Jun 25;394(24):2471-2472.
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7. Wedemeyer H, Gane E, Agarwal K et al. siRNA JNJ-73763989 decreases HBsAg and HDV RNA in NA-treated hepatitis D patients but may cause ALT flares. Journal of Hepatology. 2026 May 15: S0168-8278(26)00282-5. 
8. Hong J, Rajwanshi VK. Antisense oligonucleotides as drugs with both direct and indirect antiviral actions. Antiviral Research. 2025 Aug; 240:106219.