Une étude d’envergure évalue les taux de médicaments contre le VIH dans les traitements à longue durée d’action

Le premier traitement complet à longue durée d’action contre le VIH consiste en une association de deux médicaments, soit le cabotégravir et la rilpivirine. Il est possible de prendre ces médicaments par voie orale initialement, puis de se les faire injecter par la suite après quelques semaines. Notons cependant qu’un grand nombre de médecins et de leurs patient·e·s conviennent de contourner l’usage des formulations orales et de commencer directement par les injections. Les injections sont effectuées profondément dans les fesses, une fois par mois initialement, puis tous les deux mois par la suite. La formulation à longue durée d’action de ces médicaments est approuvée et se vend sous le nom de Cabenuva au Canada, aux États-Unis, en Australie et dans quelques autres pays.

Dans les essais cliniques, la formulation à longue durée d’action de cabotégravir + rilpivirine se révèle très efficace contre le VIH et est généralement bien tolérée. Certaines personnes éprouvent des réactions aux sites d’injection, telles que douleurs, rougeurs et enflures, mais ces dernières sont habituellement temporaires et se résorbent après un jour ou deux.

Bien que Cabenuva soit la première association de médicaments à longue durée d’action approuvée pour le traitement du VIH, nombre de compagnies pharmaceutiques travaillent actuellement à la mise au point de formulations semblables. Entretemps, des études sur l’association cabotégravir + rilpivirine se poursuivent.

France

Une équipe de recherche française a mené une étude auprès de 736 personnes séropositives qui utilisaient l’association cabotégravir + rilpivirine à longue durée d’action. L’équipe s’est concentrée sur l’analyse d’échantillons de sang afin de mesurer les concentrations de ces médicaments à différents moments dans le temps jusqu’au 18^e mois suivant l’admission des participant·e·s à l’étude. Elle a constaté un lien entre l’indice de masse corporelle (IMC), et plus particulièrement l’obésité, et des concentrations de médicaments inférieures à la normale; celles-ci étaient ensuite associées à un risque accru d’échec virologique (VIH continuellement détectable). Selon l’équipe de recherche, ces résultats soulignent l’importance de la pharmacovigilance thérapeutique (PVT), surtout en ce qui concerne les personnes obèses.

Détails de l’étude

En 2022, des scientifiques œuvrant dans 14 cliniques en France ont recruté des participant·e·s pour cette étude, dont la majorité avait été assignée garçons à la naissance (79 %). Avant de s’inscrire à l’étude, les participant·e·s avaient utilisé d’autres schémas thérapeutiques et la plupart avaient une charge virale indétectable.

Les participant·e·s avaient le profil moyen suivant au moment de leur admission à l’étude : 

• âge : 41 ans
• IMC : 24,5 kg/m² chez la plupart (54 %); cependant, 33 % étaient en surpoids (IMC entre 25 et 30), et 11 % étaient classé·e·s comme obèses (IMC de 30 ou plus) 
• temps écoulé depuis le diagnostic de VIH : 11 ans 
• compte de CD4+ : 762 cellules/mm³
• compte de CD4+ le plus faible depuis toujours : 332 cellules/mm³
• charge virale indétectable (moins de 50 copies/ml) : 97 % 
• la plupart (près de 60 %) étaient infecté·e·s par le sous-type B du VIH, et six personnes avaient le sous-type A6/A1; des données concernant les sous-types du VIH des autres participant·e·s n’étaient pas disponibles

Dans la plupart des cas, les gens ont participé à l’étude pendant un an, mais certaines personnes y sont restées 18 mois.

Résultats

En moyenne, l’équipe de recherche a prélevé trois échantillons de sang auprès des participant·e·s à différents moments de l’étude.

Après les injections effectuées le premier mois, l’équipe a constaté que les personnes en surpoids et les personnes obèses avaient tendance à avoir un taux plus faible de cabotégravir dans leur sang que les personnes ayant un IMC plus faible, comme suit : 

• IMC normal : 2 052 ng/ml
• IMC indiquant le surpoids : 1 726 ng/ml
• IMC indiquant l’obésité : 1 421 ng/ml

Ces différences sont significatives du point de vue statistique. 

Durant le premier mois, les taux de ripilvirine étaient plus faibles chez les personnes obèses seulement, soit 39 ng/ml contre 50 ng/ml chez les personnes non obèses. Cette différence est significative du point de vue statistique. 

Notons cependant que ces différences entre les taux de médicaments chez les participant·e·s ayant des IMC différents n’étaient plus présentes au troisième mois de l’étude.

Pendant le premier mois, l’équipe a constaté un lien statistique entre les facteurs suivants et un risque accru de présenter un taux de cabotégravir inférieur à la normale dans le sang :

• sexe féminin
• poids excessif (surpoids ou obésité)

En ce qui concerne la ripilvirine, les facteurs de risque associés à un taux sous-optimal du médicament étaient le sexe féminin et l’obésité. 

Risque d’échec virologique

Au cours de l’étude, 18 participant·e·s (2,5 %) ont subi un échec virologique (charge virale continuellement détectable, c’est-à-dire supérieure à 50 copies/ml). Chez 31 participant·e·s, la charge virale s’est révélée détectable de façon intermittente (entre 50 et 200 copies/ml). 

En moyenne, l’échec virologique a mis environ cinq mois à se produire.

Des essais cliniques antérieurs avaient cerné plusieurs facteurs associés à l’échec virologique de l’association cabotégravir + rilpivirine à longue durée d’action, que voici : 

• obésité
• sous-types A6/A1 du VIH-1
• mutations préexistantes associées à la résistance à la rilpivirine
• faible concentration de cabotégravir ou de rilpivirine après la première injection

La présence de deux de ces facteurs de risque ou davantage était associée à une augmentation significative du risque d’échec virologique.

Dans la présente étude, les facteurs de risque d’échec virologique constatés au sixième mois étaient les suivants : 

• présence d’au moins deux facteurs de risque reconnus lors des essais antérieurs 
• taux sanguins inférieurs à la normale des médicaments figurant dans l’étude
• compte de CD4+ qui était passé sous la barre des 200 cellules avant l’amorce du traitement contre le VIH

Selon l’équipe de recherche, parmi les 18 participant·e·s ayant connu un échec virologique, 67 % avaient un taux sanguin sous-optimal de cabotégravir ou de rilpivirine au premier et au troisième mois de l’étude; chez 28 % d’entre eux et elles, la concentration des deux médicaments était sous-optimale.

Notons aussi que la moitié des participant·e·s ayant subi un échec virologique dans cette étude « présentaient au moins deux facteurs de risque » au premier et au troisième mois, y compris l’obésité ou un taux de cabotégravir sous-optimal.

Résultats additionnels

Même si cette équipe de recherche s’est concentrée principalement sur les taux de médicaments dans le sang des participant·e·s, elle a recueilli d’autres données aussi. Notons, à titre d’exemple, que 96 personnes ont discontinué leur traitement à longue durée d’action pendant l’étude, mais seulement 37 d’entre elles (environ 5 % de la cohorte) l’ont fait à cause d’effets indésirables. Chez celles-ci, les effets indésirables les plus courants étaient les suivants : 

• douleur aux sites d’injection : 27 %
• problèmes neuropsychiatriques : 27 %
• réactions cutanées : 16 %
• problèmes gastro-intestinaux : 11 %

Les autres raisons pour le départ des participant·e·s incluaient les suivantes : 

• échec virologique
• décision prise par le ou la médecin ou le ou la participant·e
• décision non spécifiée prise par le ou la participant·e (aucun détail n’était disponible)
• grossesse
• les participant·e·s ont simplement arrêté de se présenter aux rendez-vous de suivi

Deux personnes sont décédées durant l’étude, mais de causes non liées au traitement contre le VIH. 

À retenir

Cette étude constitue un bon premier pas vers l’éclaircissement de la relation entre les taux de cabotégravir et de rilpivirine et le risque d’échec virologique. Il lui manque cependant des données critiques, notamment le sous-type viral. Notons aussi qu’il s’agit d’une étude rétrospective. Cela veut dire que les données avaient été recueillies dans le passé à une fin particulière, puis réanalysées subséquemment à une fin différente. Dans un tel cas, des données importantes risquent de ne pas être disponibles pour l’analyse ultérieure.

Selon l’équipe de recherche, un taux sous-optimal de cabotégravir et/ou de rilpivirine pendant les trois premiers mois du traitement, « et plus particulièrement chez les patient·e·s ayant un IMC élevé, semble accroître le risque d’échec virologique ». L’équipe encourage les médecins à envisager le recours à la pharmacovigilance thérapeutique (PVT) auprès de ce sous-groupe de patient·e·s.

L’équipe de recherche a fait valoir que d’autres études seront nécessaires pour mieux définir les taux sanguins optimaux du cabotégravir et de la ripilvirine. Cela est important parce que 20 % à 30 % des participant·e·s avaient un taux sous-optimal de l’un ou l’autre de ces médicaments, ou des deux. Rappelons toutefois que seuls 2,5 % d’entre eux et elles ont fini par connaître un échec virologique.

—Sean R. Hosein

RÉFÉRENCE :

Néant N, Lê MP, Bouchet S et al. Therapeutic drug monitoring of long-acting cabotegravir and rilpivirine in a national cohort of people with human immunodeficiency virus type 1: first results from the ANRS-MIE CARLAPOP study. Clinical Infectious Diseases. 2025; sous presse.