TraitementActualités
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mars/avril 2014 

Bithérapie au raltégravir + darunavir

Les principales lignes directrices américaines sur le traitement du VIH chez les adultes sont rédigées par le Department of Health and Human Services (DHHS) des États-Unis. Elles recommandent plusieurs régimes que les médecins et patients peuvent choisir pour un premier traitement contre le VIH. Les régimes en question consistent habituellement en une combinaison de trois médicaments actifs.

Dans le numéro précédent de TraitementSida, nous avons présenté des informations sur la simplification des régimes de traitement. Dans ce numéro, nous rendons compte de l’un des plus grands essais cliniques sur la simplification de la thérapie. Lors de l’essai en question, on a mis à l’épreuve deux médicaments anti-VIH puissants et généralement bien tolérés : le darunavir (Prezista) et le raltégravir (Isentress). On a donné cette combinaison à des personnes qui n’avaient jamais reçu de traitement anti-VIH auparavant. Après deux ans, les chercheurs ont constaté que l’efficacité de la bithérapie était plus ou moins équivalente à celle d’une triple association d’usage courant comportant du darunavir.

Dans les années à venir, il sera intéressant de connaître l’avis des comités responsables des lignes directrices, dont celui travaillant sous l’égide du DHHS, sur l’usage des régimes simplifiés comme traitement de première intention.

Détails de l’étude

Des chercheurs européens ont mené un essai clinique comparant le traitement standard à un régime simplifié associant deux médicaments actifs pour le traitement initial du VIH. Les deux régimes spécifiques étaient les suivants :

  • darunavir 800 mg/jour + ritonavir (Norvir) 100 mg/jour (les deux médicaments une fois par jour) + raltégravir (Isentress) 400 mg deux fois par jour
  • darunavir 800 mg/jour + ritonavir 100 mg/jour + Truvada (formulation à doses fixes contenant deux médicaments : ténofovir + FTC)

Rappelons que l’usage de cette faible dose de ritonavir n’a qu’une seule fin, soit de potentialiser (faire augmenter) le taux de l’inhibiteur de la protéase darunavir. À faible dose, le ritonavir ne possède aucune activité significative contre le VIH et n’est pas considéré comme médicament actif. En revanche, lorsque le darunavir est utilisé avec du ritonavir, son activité anti-VIH est très puissante.

L’autre médicament principal utilisé lors de cette étude était le raltégravir, le premier inhibiteur de l’intégrase à arriver sur le marché. Le raltégravir agit de façon puissante contre le VIH lorsqu’il est utilisé en association avec du darunavir potentialisé.

Bien que les chercheurs aient réparti les participants au hasard dans les deux groupes, ceux-ci savaient quels médicaments ils recevaient, et aucun placebo n’était utilisé.

Au cours de cet essai clinique dénommé NEAT 001/ANRS 143, les chercheurs ont recueilli des données pendant au moins 96 semaines auprès de participants vivant dans 15 pays. Leur profil moyen au début de l’étude était le suivant :

  • 88 % d’hommes, 12 % de femmes
  • charge virale en VIH – 58 000 copies/ml
  • environ le tiers des participants avaient une charge virale supérieure à 100 000 copies/ml
  • 6 % avaient une charge virale supérieure à 500 000 copies/ml
  • compte de CD4+ – 330 cellules
  • 5 % avaient le sida
  • 4 % avaient la co-infection au virus de l’hépatite C

Sur les 805 participants inscrits, 401 ont été choisis pour recevoir la bithérapie et les 404 autres pour recevoir la trithérapie standard.

Résultats — changements dans la charge virale

Les participants avaient une charge virale inférieure à 50 copies/ml dans les proportions suivantes aux intervalles précisés ci-dessous :

48 semaines

  • bithérapie – 89 % avaient une charge virale inférieure à 50 copies/ml
  • trithérapie – 91 % avaient une charge virale inférieure à 50 copies/ml

96 semaines

  • bithérapie – 89 % avaient une charge virale inférieure à 50 copies/ml
  • trithérapie – 93 % avaient une charge virale inférieure à 50 copies/ml

Accent sur l’échec virologique

Conformément à la conception de l’étude, on considérait que les participants ayant une charge virale sanguine d’au moins 50 copies/ml à la semaine 32 étaient en situation d’échec virologique. Les cas en question étaient répartis comme suit :

  • bithérapie – 27 cas d’échec virologique à la 32e semaine de l’étude
  • trithérapie – 28 cas d’échec virologique à la 32e semaine de l’étude

Après la 32e semaine, des participants additionnels ont connu un échec virologique, comme suit :

  • bithérapie – 32 cas d’échec virologique
  • trithérapie – 22 cas d’échec virologique

Les chercheurs ont effectué des tests de résistance génotypique auprès d’un sous-groupe de participants en situation d’échec virologique, comme suit :

  • bithérapie – 28 participants
  • trithérapie – 13 participants

On n’a constaté aucun indice selon lequel le VIH était résistant aux inhibiteurs de la protéase — catégorie à laquelle appartient le darunavir — dans les échantillons de sang des participants des deux groupes.

Dans cinq cas, les chercheurs ont découvert des indices que le VIH avait acquis d’importantes mutations conférant une résistance au raltégravir.

Efficacité et statistiques

Avant de lancer cette étude, les chercheurs ont établi une série d’objectifs complexes selon lesquels ils comptaient évaluer l’efficacité de chaque régime. Il s’agissait d’une combinaison de résultats virologiques et cliniques (appelés points d’aboutissement) dont nous rendons compte ici en partie. Lorsque les résultats de l’étude étaient analysés de cette manière, les différences entre les régimes étaient relativement faibles. Se référant à la conception statistique sur laquelle l’étude était basée, les chercheurs ont déclaré que, dans l’ensemble, le régime expérimental associant le raltégravir + darunavir + ritonavir n’était pas inférieur à la trithérapie standard associant le darunavir + ritonavir + ténofovir + FTC. Cette interprétation ne veut pas dire que les régimes soient équivalents, mais simplement que, dans l’ensemble, la bithérapie n’était pas moins efficace que la trithérapie dans cette étude selon différentes mesures.

La bithérapie s’est toutefois révélée inférieure à la trithérapie sur un plan particulier — chez le sous-groupe de participants qui avaient moins de 200 cellules CD4+ lors de leur admission à l’étude.

Changements dans les comptes de CD4+

Les participants ont connu les gains de cellules CD4+ suivants aux moments indiqués :

48 semaines

  • bithérapie – gain de 197 de cellules/ml
  • trithérapie – gain de 193 cellules/ml

96 semaines

  • bithérapie – gain de 267 cellules/ml
  • trithérapie – gain de 266 cellules/ml

Analyse des sous-groupes

En ce qui concerne la charge virale et le compte de CD4+ au début de toute thérapie, les chiffres moyens ont tendance à escamoter les différences qui existent au sein des groupes nombreux dont la charge virale et le compte de CD4+ varient largement. Voilà pourquoi il est important d’effectuer des analyses de sous-groupes; il s’agit d’évaluer des sous-groupes de personnes ayant un faible compte de CD4+ ou une charge virale élevée et de déterminer les tendances au sein de ces groupes. Nous résumons ci-dessous quelques-unes des analyses de sous-groupes.

Le compte de CD4+ qu’avaient certains participants au début de l’étude (niveau de base) semblait influencer leur réponse subséquente aux régimes étudiés. Par exemple, chez les 123 participants dont le compte de CD4+ au début de l’étude se situait à moins de 200 cellules/ml, le traitement a échoué dans les proportions suivantes :

  • bithérapie – 39 %
  • trithérapie – 21 %

En revanche, chez les 682 participants dont le compte de CD4+ était supérieur à 200 cellules/ml au début de l’étude, le traitement n’a échoué que dans les proportions suivantes :

  • bithérapie – 14 %
  • trithérapie – 12 %

Parmi les 275 participants qui avaient une charge virale de base supérieure à 100 000 copies/ml, les taux d’échec thérapeutique étaient les suivants :

  • bithérapie – 36 %
  • trithérapie – 27 %

Parmi les participants dont la charge virale de base était inférieure à 100 000 copies/ml, les taux d’échec thérapeutique étaient les suivants :

  • bithérapie – 7 %
  • trithérapie – 7 %

Au début de l’étude, environ 5 % des participants avaient une charge virale de plus de 500 000 copies/ml.

Parmi les participants dont la bithérapie a échoué, quatre sur cinq avaient une charge virale « nettement supérieure » à 500 000 copies/ml au début de l’étude. Les analyses de sang effectuées après l’échec thérapeutique ont révélé la présence de mutations permettant au VIH de résister aux inhibiteurs de l’intégrase chez quatre sur cinq de ces participants. (Rappelons que le raltégravir appartient à cette classe de médicaments.)

Innocuité et tolérance

Aucune des différences se rapportant à l’innocuité des régimes n’était significative du point de vue statistique.

Lors des essais cliniques, les chercheurs documentent toujours les effets indésirables graves (EIG) — il peut s’agir d’effets secondaires, de complications liées au VIH ou à d’autres causes. Ces effets sont analysés subséquemment pour déterminer si les médicaments étudiés y ont contribué.

Voici la répartition globale des EIG :

  • bithérapie – 89 effets signalés par 79 participants
  • trithérapie – 75 effets signalés par 61 participants

Décès et autres événements graves

Les décès se sont produits dans les proportions suivantes au cours de l’étude :

  • bithérapie – quatre participants sont morts, dont un de chacune des causes suivantes : lymphome, grave réaction d’hypersensibilité à un médicament, cancer de la peau, suicide
  • trithérapie – 1 participant est mort d’une surdose de morphine

Les effets indésirables très graves se sont produits dans les proportions suivantes :

  • bithérapie – huit cas en tout, dont cinq cas de taux d’enzymes élevés dans le sang faisant soupçonner la dégradation des muscles, un cas d’inflammation hépatique, un cas d’inflammation pancréatique et un cas de lymphome hodgkinien
  • trithérapie – quatre cas en tout, comme suit : deux cas de taux d’enzymes élevés dans le sang faisant soupçonner la dégradation des muscles, une crise cardiaque et un cas d’enzymes hépatiques élevées

Moins de 1 % des participants recevant l’un ou l’autre des régimes a connu des changements anormaux dans les taux de substances graisseuses dans leur sang, soit le cholestérol et les triglycérides. Dans l’ensemble, on n’a constaté aucune différence significative entre les deux régimes en ce qui concerne le rapport cholestérol total/cholestérol HDL, une mesure importante.

Accent sur les reins

On a constaté une différence faible mais statistiquement significative en ce qui avait trait à la santé rénale (évaluée en fonction du DFGe — débit de filtration glomérulaire estimé) des participants recevant la trithérapie. Chez ces derniers, le DFGe a augmenté d’environ quatre unités, comparativement à une augmentation d’une seule unité chez les participants sous bithérapie.

Ces changements cliniquement significatifs se sont maintenus pendant 96 semaines et soulignent l’innocuité générale des deux régimes pour les reins.

Dans l’ensemble

Selon les chercheurs, le régime associant le raltégravir deux fois par jour et le darunavir potentialisé une fois par jour était « bien toléré » et avait une efficacité comparable à celle de la trithérapie comportant du darunavir potentialisé. Toutefois, chez les participants qui ont commencé l’étude avec moins de 200 cellules CD4+/ml, la bithérapie au darunavir potentialisé et au raltégravir s’est révélée inférieure à la trithérapie.

Dans l’ensemble, les chercheurs ont trouvé que les deux régimes étaient semblables sur le plan de l’innocuité. En guise de conclusion, ils ont affirmé que la combinaison de raltégravir + darunavir potentialisé représentait une option valable (au même titre que le darunavir potentialisé + Truvada) pour les traitements de première intention, surtout pour les patients ayant plus de 200 cellules CD4+/ml.

Points à retenir

Bien que les résultats de l’essai NEAT soient intéressants, il est important de noter que les principales lignes directrices, telles que celles produites par le DHHS, ne recommandent pas de commencer à traiter le VIH avec des régimes simplifiés.

—Sean R. Hosein

RÉFÉRENCE :

Raffi F, Babiker AG, Richert L, et al. First-line raltegravir + darunavir-ritonavir is non-inferior to tenofovir-emtricitabine + darunavir-ritonavir: The NEAT 001/ANRS 143 randomized trial.  In: Program and abstracts of the 21st Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, 3-6 March 2014. Abstract 84LB.