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janvier 2011 

Changements dans la graisse corporelle et les muscles sous l’effet du lopinavir-ritonavir

À la fin des années 1990, moment où la thérapie antirétrovirale (couramment appelée trithérapie ou multithérapie) a vu le jour, nombre de médecins et de leurs patients séropositifs se sont aperçus d’un syndrome bizarre caractérisé par des changements dans la forme corporelle — joues et tempes creuses, membres émaciés, abdomen protubérant et seins gonflés (chez la femme). Certaines personnes avaient aussi des dépôts de graisse sur la nuque et les épaules. Ces changements morphologiques s’accompagnaient de fluctuations défavorables des taux de lipides (cholestérol et triglycérides), de sucre sanguin et d’insuline. On a donné le nom syndrome de lipodystrophie du VIH à l’ensemble de ces changements physiques et biochimiques.

La perte de la couche de graisse située directement sous la peau (graisse sous-cutanée) s’appelle la lipoatrophie, alors que l’accumulation de graisse dans les seins et l’abdomen porte le nom de lipohypertrophie. Lors des essais cliniques, des évaluations objectives de la composition corporelle (graisse, os, muscles) sont généralement effectuées à l’aide de radiographies à faible dose, appelées DEXA (absorptiométrie à rayons X en double énergie) ou d’IRM (imagerie par résonance magnétique). Puisque les chercheurs ne veulent pas exposer inutilement le cerveau à des rayonnements ou à d’autres sources d’énergie, on a recours à des examens DEXA et à des IRM des membres, région où une bonne partie de la graisse est de la graisse sous-cutanée, au lieu d’effectuer des scans du visage.

Plusieurs années se sont écoulées et quelques progrès ont été accomplis, mais l’événement déclencheur de la lipodystrophie demeure inconnu. Nous savons cependant que l’exposition à deux médicaments assez vieux — d4T (stavudine, Zerit) et dans une moindre mesure l’AZT (zidouvine, Rétrovir; et dans Combivir et Trizivir) — peut causer la lipoatrophie. Notons que les noms chimiques simplifiés de ces médicaments (d4T ou AZT) contiennent tous deux la lettre T, qui représente la molécule thymidine. Ces deux médicaments sont des analogues de la thymidine.

De nos jours, on évite généralement l’usage de d4T dans les pays à revenu élevé. À sa place, on utilise couramment les combinaisons d’analogues nucléosidiques suivantes :

  • Kivexa (abacavir + 3TC)
  • Truvada (ténofovir + FTC)

Lors de plusieurs essais cliniques, la prise du Kaletra (lopinavir + ritonavir) a été associée à une fonte de graisse limitée et, dans certains cas, même à une accumulation de graisse sous-cutanée. Ainsi, plusieurs s’intéressent à comprendre l’impact du lopinavir et/ou du ritonavir sur la graisse corporelle, tant dans le laboratoire que chez les personnes séropositives.

Des chercheurs en France, en Italie, en Pologne et en Espagne ont recruté des personnes séropositives pour une étude appelée Monark. Cette étude avait pour objectif d’évaluer l’innocuité et l’efficacité du Kaletra en monothérapie. Durant cet essai clinique, les participants ont été répartis au hasard dans deux groupes pour recevoir une des combinaisons suivantes :

  • monothérapie au lopinavir-ritonavir
  • trithérapie (lopinavir-ritonavir + AZT + 3TC)

Les résultats de l’étude Monark semblent indiquer que les participants qui recevaient la monothérapie au lopinavir-ritonavir ont connu des pertes de graisse et de muscles considérablement moins importantes que les personnes sous trithérapie. L’étude Monark a également permis de constater que, de façon générale, le lopinavir-ritonavir n’était pas capable de supprimer constamment les taux de VIH chez la plupart des participants, car seulement 47 % d’entre eux avaient une charge virale en VIH inférieure à 50 copies/ml après deux années de monothérapie. Cependant, d’autres stratégies ont été essayées, sont en cours ou en voie de planification. Parmi ces dernières, mentionnons le maintien de l’induction, qui consiste à administrer une trithérapie pendant six à 12 mois, puis à changer le traitement pour la monothérapie (par lopinavir-ritonavir ou darunavir [Prezista]-ritonavir) chez les personnes ayant une charge virale de moins de 50 copies/ml. Ce genre d’essais, menés chez des participants faisant preuve d’une très bonne observance thérapeutique et ne présentant pas de VIH résistant au traitement, pourrait s’avérer plus efficaces que l’étude Monark. Pour le moment, la monothérapie au lopinavir ou au darunavir est considérée comme expérimentale.

Détails de l’étude

Un total de 136 personnes qui n’avaient jamais reçu de traitement anti-VIH auparavant ont été inscrites à l’étude Monark. Un sous-groupe de participants ont subi des évaluations de leur composition corporelle à l’aide de scans DEXA au début de l’étude et de nouveau à la 48e et à la 96e semaine de celle-ci. La sous-étude s’est déroulée auprès des participants suivants :

  • lopinavir-ritonavir – 41 volontaires
  • trithérapie – 22 volontaires

Le profil approximatif des participants du sous-groupe était le suivant :

  • 33 % de femmes, 67 % d’hommes
  • âge – 35 ans
  • poids – 70 kg (154 livres)
  • compte de CD4+ – 235 cellules
  • charge virale – 16 000 copies/ml

Résultats — après 48 semaines

Les participants ayant reçu du lopinavir-ritonavir ont perdu 63 grammes de graisse dans les membres, comparativement à 700 grammes (1,5 livre) chez les participants suivant la trithérapie.

Il est également possible d’exprimer les pertes ou les prises de graisse sous forme de pourcentage. Se servant de cette mesure, les chercheurs ont déterminé que les participants sous lopinavir-ritonavir avaient perdu environ 1 % de graisse dans les membres, comparativement à 12 % chez les participants sous trithérapie.

Lipoatrophie

L’équipe de recherche a défini la lipoatrophie (perte de graisse) comme la perte de 20 % de graisse ou plus dans les membres. Suivant cette définition, les participants étaient atteints de lipoatrophie dans les proportions suivantes :

  • lopinavir-ritonavir – 5 % des participants
  • trithérapie – 27 % des participants

Après 48 semaines, les participants recevant du lopinavir-ritonavir ont perdu 93 grammes de muscles dans les bras, comparativement à une perte de 308 grammes chez les participants suivant la trithérapie.

Toutes ces différences en ce qui a trait à la graisse et aux muscles étaient significatives du point de vue statistique.

Lipohypertrophie

L’équipe a défini la lipohypertrophie comme une augmentation de 20 % du volume de graisse dans le tronc (poitrine et ventre). Aucune différence significative n’a été constatée entre les deux groupes en ce qui concerne la lipohypertrophie; celle-ci s’est produite chez 20 % des participants sous lopinavir-ritonavir, comparativement à 14 % des participants recevant la trithérapie.

96e semaine

Les données provenant de la sous-étude n’étaient pas suffisantes pour pouvoir tirer des conclusions pertinentes à l’égard des changements dans la forme corporelle.

Facteurs influençant la perte de graisse

Lors d’une analyse statistique tenant compte de plusieurs facteurs qui auraient pu jouer un rôle dans la perte de graisse dans les membres, seul le type de traitement utilisé s’est révélé important.

Effets secondaires

Des complications sérieuses se sont produites chez les proportions suivantes de participants, mais aucune d’entre elles n’était attribuable au traitement anti-VIH utilisé :

  • lopinavir-ritonavir – 12 %
  • trithérapie – 7 %

Des effets secondaires moins graves se sont produits dans des proportions plus ou moins égales dans les deux groupes. Les participants sous lopinavir-ritonavir se plaignaient de moins d’effets secondaires généraux que les participants suivant la trithérapie. Les effets secondaires les plus courants étaient la diarrhée et des taux d’enzymes hépatiques plus élevés que la normale dans le sang.

Lorsqu’on tient compte de cette analyse de la sous-étude Monark en association avec d’autres études ayant évalué l’impact du lopinavir et/ou du ritonavir sur la composition corporelle, on constate que l’un ou l’autre de ces médicaments, ou les deux, pourrait avoir un effet protecteur en ce qui a trait à la graisse sous-cutanée. L’équipe de recherche propose que d’autres essais soient menés sur d’autres inhibiteurs de la protéase pour évaluer leur impact  sur la graisse sous-cutanée.

RÉFÉRENCE :

Kolta S, Flandre P, Van PN, et al. Fat tissue distribution changes in HIV-infected patients treated with lopinavir. Current HIV Research. 2011; in press.