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mai/juin 2016 

ABT-493 + ABT-530 contre le génotype 1 après l’échec antérieur d’un traitement par AAD

À cette époque où les antiviraux à action directe (AAD) sont le traitement de choix pour combattre le virus de l’hépatite C, l’échec d’un régime moderne est un événement peu courant. Toutefois, comme les cellules infectées par le VHC fabriquent des millions de copies de VHC, des erreurs occasionnelles se produisent au cours du processus. Ces erreurs donnent lieu à des changements, ou mutations, dans les gènes du VHC. Parfois, ces mutations donnent un avantage accidentel au VHC, de sorte qu’il peut résister à l’activité antivirale du traitement. Des mutations peuvent également se produire dans certains cas où une tentative antérieure de traiter le VHC par des AAD a échoué.

Certaines mutations disparaissent de la circulation après quelques jours, d’autres après quelques semaines ou mois. Cependant, les mutations survenant dans la partie du VHC appelée NS5A peuvent persister pendant plus de deux ans après l’échec d’un régime fondé sur un inhibiteur de la NS5A.

Nombre de compagnies pharmaceutiques sont en train de mettre au point des régimes qui pourraient être utiles à certaines personnes dont les tentatives de traitement par AAD antérieures ont échoué.

Dans des expériences de laboratoire sur des cellules infectées par le VHC, la combinaison des médicaments ABT-493 et ABT-530 d’Abbvie est active contre des mutations résistantes que l’on trouve couramment dans la NS3 et la NS5A. Lors d’un essai clinique portant le nom de code Magellan-1, Partie 1, des chercheurs ont évalué l’innocuité et l’efficacité de ces médicaments chez des participants dont les régimes antérieurs à base d’inhibiteurs de la NS3 et/ou de la NS5A avaient échoué. Dans certains cas, le régime précédent des participants avait inclus le médicament anti-VHC sofosbuvir (Sovaldi et dans Harvoni). La plupart des participants à cette étude avaient le génotype 1a, une souche du VHC qui ne répond pas toujours bien au traitement.

Selon une analyse stricte où l’on a considéré n’importe quel participant manquant comme un cas d’échec thérapeutique, environ 90 % des participants ont guéri. Cependant, lorsque seuls les cas documentés de percée virologique ou de rechute ont été inclus dans l’analyse, le taux de guérison a grimpé à plus de 95 %.

Détails de l’étude

Les participants avaient le profil moyen suivant :

  • 86 % d’hommes, 14 % de femmes
  • indice de masse corporelle (IMC, indice relatif de l’adiposité) : 28
  • charge virale : 6,7 logs
  • 84 % des participants avaient le génotype 1a du VHC
  • 64 % des participants avaient subi des dommages hépatiques minimes

Les régimes de traitement antérieurs incluaient les suivants :

  • Harvoni (sofosbuvir + lédipasvir)
  • siméprévir (Galexos) + sofosbuvir (Sovaldi), avec ou sans ribavirine
  • Holkira Pak (dasabuvir + ombitasvir+ paritaprévir+ ritonavir)
  • bocéprévir + interféron + ribavirine
  • télaprévir + interféron + ribavirine

Les analyses de sang effectuées avant le début du traitement ont révélé que 80 % des participants avaient des mutations décelables qui aidaient le VHC à résister aux inhibiteurs de la NS3 ou de la NS5A.

Les chercheurs ont choisi au hasard 44 participants pour recevoir la combinaison ABT-493 + ABT-530. La moitié a également reçu l’antiviral à large spectre ribavirine à raison de 800 mg par jour. Tous les médicaments ont été administrés pendant 12 semaines consécutives.

Résultats

ABT-493 + ABT-530 : 19 personnes sur 22 (86 %) ont guéri.

Chez un participant, le traitement a réussi initialement à supprimer la charge virale, mais celle-ci a fini par redevenir détectable. Deux autres personnes ont arrêté de retourner à la clinique de l’étude après la cessation du traitement. Les deux avaient une charge virale indétectable.

ABT-493 + ABT-530 + ribavirine : 20 personnes sur 22 (91 %) ont guéri. Un participant n’est plus retourné à la clinique de l’étude après la sixième semaine de celle-ci. Sa charge virale était indétectable à ce moment-là. Chez l’autre personne, le traitement a supprimé initialement la charge virale, mais cette dernière a resurgi après la cessation du traitement.

Résistance

Il vaut la peine de mentionner que, parmi les participants présentant deux mutations ou davantage associées à la résistance médicamenteuse, 92 % (23 sur 25) ont guéri.

Effets indésirables

Aucun des participants n’a éprouvé d’effet indésirable grave ou n’a été obligé de quitter l’étude à cause d’effets indésirables.

La plupart (83 %) des effets secondaires ont été décrits comme légers. Voici la répartition des effets secondaires selon le régime :

Maux de tête

  • ABT-493 + ABT-530 : 23 %
  • ABT-493 + ABT-530 + ribavirine : 36 %

Fatigue inattendue et/ou manque d’énergie

  • ABT-493 + ABT-530 : 18 %
  • ABT-493 + ABT-530 + ribavirine : 36 %

Nausées

  • ABT-493 + ABT-530 : 14 %
  • ABT-493 + ABT-530 + ribavirine : 27 %

Problèmes de sommeil

  • ABT-493 + ABT-530 : 0 %
  • ABT-493 + ABT-530 + ribavirine : 27 %

Tests sanguins

Les analyses de sang ont révélé que les anomalies étaient peu courantes. Chez trois personnes traitées par la triple association, le taux du produit de déchets bilirubine était modérément élevé.

Vers l’avenir

Un essai appelé Magellan-1, Partie 2, est en cours pour évaluer un groupe plus nombreux de participants ayant déjà reçu des AAD et atteints des génotypes 1, 4, 5 ou 6. Certains des participants ont également subi de graves dommages au foie (cirrhose).

—Sean R. Hosein

RÉFÉRENCE :

Poordad F, Gordon SC, Asatryan A, et al. High-efficacy of ABT-493 and ABT-530 in HCV genotype-1-infected patients who have failed direct-acting antiviral-containing regimens: the Magellan-1 study. The International Liver Congress, 13-17 April 2016, Barcelona. Abstract GS11.