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mars/avril 2016 

Le cabotégravir : accent sur l’innocuité

Le cabotégravir est un inhibiteur de l’intégrase expérimental dont les formulations à libération immédiate et à action prolongée sont actuellement à l’étude. Dans une étude portant le nom de code Éclair, des chercheurs ont testé le cabotégravir à action prolongée administré par injection toutes les 12 semaines chez des hommes séronégatifs courant un faible risque d’infection par le VIH. L’étude Éclair avait pour objectif d’évaluer l’innocuité du médicament et de mesurer les changements dans les concentrations sanguines du cabotégravir au fil du temps. Dans l’ensemble, le médicament n’a pas causé d’effets secondaires graves à long terme. Cependant, comme dans le cas de tous les traitements à action prolongée, on a signalé des effets secondaires temporaires liés à la douleur au site d’injection. Les participants se disaient satisfaits du traitement à action prolongée et exprimaient une préférence pour ce dernier par rapport au traitement oral à libération immédiate. Il n’est pas encore clair quelle serait la fréquence de prise idéale du cabotégravir s’il était utilisé dans le cadre d’un ensemble d’efforts visant la prévention du VIH.

Détails de l’étude

L’étude Éclair était divisée en deux parties :

Partie 1 : Administration orale

Durant cette phase orale initiale, les participants recevaient soit le cabotégravir (30 mg une fois par jour) soit un placebo pendant quatre semaines consécutives.

Partie 2 : Administration par injection

Immédiatement après la phase orale, les infirmières de l’étude administraient 800 mg du cabotégravir à action prolongée (AP) ou un placebo par injection intramusculaire dans les fesses. Spécifiquement, elles injectaient une solution de 2 ml du cabotégravir AP dans chaque fesse toutes les 12 semaines sur une période de 36 semaines. Après la troisième injection, le suivi des participants a duré 40 semaines additionnelles. Une semaine après chaque série d’injections, les participants retournaient à la clinique de l’étude pour passer des tests sanguins et d’autres évaluations.

Les participants avaient le profil moyen suivant lors de leur admission à l’étude Éclair :

  • âge : 31 ans
  • hommes séronégatifs en bonne santé
  • principaux groupes ethnoraciaux : la majorité était de race blanche, suivie en importance des hommes noirs et enfin des hommes latinos

Les chercheurs ont évalué 205 participants. Sur ces derniers, ils ont choisi 127 qu’ils ont ensuite répartis au hasard dans un rapport de 5 à 1 pour recevoir les interventions suivantes :

  • cabotégravir : 105 hommes
  • placebo : 21 hommes

Résultats : effets secondaires lors de la phase orale

La plupart des effets secondaires signalés étaient d’intensité légère à modérée; cependant, des effets secondaires d’intensité modérée à grave se sont produits chez 19 % des participants du groupe placebo et 23 % des participants recevant le cabotégravir oral. En général, dans ce deuxième cas, les effets secondaires se sont seulement révélés dans les tests sanguins effectués en laboratoire, comme suit :

  • Taux élevé de l’enzyme créatine phosphokinase. Selon des rapports, ce dernier serait un effet secondaire rare des inhibiteurs de l’intégrase et pourrait être associé à la faiblesse musculaire.
  • Taux inférieur à la normale de globules blancs appelés neutrophiles. Cependant, ce résultat n’a pas été associé à une infection.
  • Degré modéré de fatigue et un manque d’énergie inattendu.

Résultats : effets secondaires lors de la phase d’injection

Dans l’ensemble, 90 % des participants sous placebo ont éprouvé un effet secondaire, tout comme 98 % des participants recevant le cabotégravir.

Les participants ont éprouvé des effets secondaires d’intensité modérée, grave ou très grave dans les proportions suivantes :

  • placebo : 48 %
  • cabotégravir : 80 %

Les effets secondaires se sont produits dans les proportions suivantes :

Douleur au site d’injection

  • placebo : 5 %
  • cabotégravir : 59 %

Fièvre

  • placebo : 0 %
  • cabotégravir : 7 %

Démangeaisons cutanées au site d’injection

  • placebo : 0 %
  • cabotégravir : 6 %

Enflure au site d’injection

  • placebo : 0 %
  • cabotégravir : 6 %

Un participant du groupe placebo a quitté l’étude à cause de l’apparition d’un caillot sanguin dans ses veines. Chez une personne recevant le cabotégravir, on a constaté une inflammation de l’appendice vermiforme.

Accent sur la douleur au site d’injection

Au total, on a associé de la douleur à 27 % des injections du placebo et à 92 % des injections du cabotégravir. Voici la répartition des participants selon l’intensité de la douleur au site d’injection :

Douleur légère

  • placebo : 26 %
  • cabotégravir : 45 %

Douleur modérée

  • placebo : 2 %
  • cabotégravir : 37 %

Douleur grave

  • placebo : 0 %
  • cabotégravir : 10 %

En moyenne, la douleur durait deux jours chez les personnes recevant des injections du placebo. Parmi les personnes injectées par cabotégravir, la douleur durait plus de cinq jours.

Au site d’injection

Une réaction temporaire à la substance injectée peut se produire dans la partie du corps injectée. Les réactions en question incluent une enflure molle, la formation d’une petite enflure dure appelée nodule ou bosse ou encore l’apparition d’une ecchymose. Voici la répartition de certains de ces effets secondaires :

Nodule/bosse

  • placebo : 0 %
  • cabotégravir : 8%

Ecchymose

  • placebo : 2 %
  • cabotégravir : 6 %

La plupart de ces effets secondaires se résorbaient après quelques jours. Cependant, les nodules/bosses duraient en moyenne 10 jours chez les personnes injectées par cabotégravir.

Concentrations de cabotégravir

Les injections du cabotégravir AP donnaient lieu à des concentrations élevées du médicament dans le sang des participants. Après les injections, le taux de ce médicament grimpait rapidement et atteignait une concentration élevée en moins d’une journée. En théorie, si le cabotégravir AP était utilisé à titre de PrEP, une telle concentration élevée offrirait une forte protection contre l’infection par le VIH. Cette estimation est fondée sur les résultats d’expériences sur des singes et un virus d’immunodéficience hybride appelé VISH (virus de l’immunodéficience simienne-humaine). Chez les personnes traitées par cabotégravir, les fortes concentrations protectrices du médicament persistaient pendant environ huit semaines, et parfois plus longtemps. Dans la présente étude, cependant, les taux sanguins de cabotégravir n’atteignaient pas toujours les concentrations protectrices chez entre 15 % et 31 % des participants traités par ce médicament.

Tout cela veut dire que des injections plus fréquentes seraient nécessaires, soit toutes les huit semaines peut-être, pour protéger les gens contre l’infection par le VIH (s’il arrivait que le cabotégravir soit utilisé à titre de PrEP).

Infections par le VIH

L’étude Éclair a été conçue pour évaluer l’innocuité du cabotégravir et déterminer les concentrations du médicament dans le sang (ainsi que le temps que le corps mettait à l’éliminer). Elle n’a pas été conçue pour évaluer la protection conférée contre le VIH.

Deux cas d’infection par le VIH se sont produits pendant l’étude, comme suit :

Un participant qui recevait le placebo durant la phase d’injection est devenu séropositif. On l’a dirigé vers un spécialiste des maladies infectieuses pour recevoir des soins.

Chez le deuxième homme, les tests sanguins que l’on effectuait à intervalles réguliers au cours de l’étude donnaient des résultats négatifs pour le VIH et son matériel génétique. Le patient a obtenu son dernier résultat négatif à la semaine 41; l’analyse d’un échantillon de sang prélevé à ce moment révélait un taux très faible de cabotégravir puisque sa dernière injection remontait à la semaine 21. L’homme a dévoilé aux chercheurs qu’il avait eu « une relation sexuelle non protégée avec un partenaire occasionnel entre la visite [à la clinique de l’étude] de la semaine 41 et celle de la semaine 53. »

À la semaine 53, des tests sanguins ont révélé qu’il avait des taux d’enzymes hépatiques élevés, ce qui laissait soupçonner des dommages au foie. Sa charge virale en VIH s’élevait à 3,8 millions de copies/ml. On l’a dirigé vers un spécialiste des maladies infectieuses pour recevoir des soins et le régime darunavir (Prezista) + ritonavir (Norvir) + Truvada (ténofovir + FTC).

On n’a pas détecté d’anticorps anti-VIH jusqu’à une visite subséquente à la clinique à la semaine 65.

L’analyse de la souche du VIH dont l’homme était infecté n’a pas détecté de mutation ou de changement dans le virus qui lui aurait permis de résister aux inhibiteurs de l’intégrase, y compris le cabotégravir, ou encore à tout autre médicament anti-VIH.

Satisfaction

Les chercheurs ont interrogé un sous-groupe de participants dont un grand nombre (74 %) préféraient continuer à recevoir les injections du cabotégravir AP plutôt que de prendre la formulation orale. Ce taux de satisfaction met en perspective la douleur temporaire qui peut se produire à la suite des injections de cabotégravir AP. Quoi qu’il en soit, nos lecteurs devraient reconnaître que les résultats de ce sondage recèlent probablement un certain biais parce que les participants qui s’inscrivaient à cette étude souhaitaient très probablement recevoir des injections d’un médicament à action prolongée plutôt que de prendre des formulations orales. Cette préférence préalable pourrait expliquer le taux de satisfaction très élevé exprimé par les participants à l’égard du cabotégravir AP.

L’étude Éclair illustre les complexités des essais cliniques sur les formulations à action prolongée des médicaments anti-VIH. Les essais cliniques devront se poursuivre pendant plusieurs années encore avant que les chercheurs puissent déterminer si le cabotégravir AP offre une protection importante contre le VIH ou s’il peut être utilisé en combinaison avec la rilpivirine AP dans le cadre de traitements destinés aux personnes séropositives. Dans la section suivante, nous explorons les évaluations préliminaires des formulations à action prolongée pour le traitement du VIH.

—Sean R. Hosein

RÉFÉRENCE :

Markowtiz M, Frank I, Grant, R, et al. Éclair: phase 2A safety and PK study of cabotegravir LA in HIV-uninfected men. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, 22-25 February 2016, Boston, MA. Abstract 106.

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