TraitementActualités
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janvier 2016 

Des chercheurs montréalais prévoient explorer l’effet du dolutégravir sur le réservoir de VIH

Depuis plusieurs décennies, le laboratoire du professeur Mark Wainberg, Ph. D., de l’Université McGill étudie le VIH et les façons dont ce virus se modifie (mute) afin de pouvoir résister aux effets de différents médicaments anti-VIH.

Thibault Mesplède, Ph. D., est chercheur associé dans le laboratoire Wainberg à McGill. M. Mesplède s’intéresse à la façon dont les cellules infectées par le VIH répondent à un médicament particulier appelé dolutégravir (Tivicay et dans Triumeq). M. Mesplède et ses associés mènent actuellement des expériences dans le laboratoire dans l’espoir de mieux comprendre l’interaction entre les cellules infectées par le VIH et le dolutégravir. Pour ce faire, l’équipe maintient des cellules immunitaires en vie et en prolifération (elles fabriquent de nouvelles cellules), puis elle y ajoute un mélange de nutriments, de liquides, de VIH et de dolutégravir. Ensuite, les chercheurs détectent et observent les changements qui se produisent au fil du temps dans le matériel génétique du VIH.

Les analyses des expériences ont permis aux chercheurs de constater qu’il est extrêmement difficile de détecter du VIH qui a acquis une résistance importante au dolutégravir. Rappelons que nous parlons ici des résultats d’expériences de laboratoire rigoureusement contrôlées et non d’études menées auprès de personnes vivant avec le VIH. (Plus loin dans ce numéro de TraitementActualités, nous décrivons des cas d’échec thérapeutique survenus chez des personnes recevant le dolutégravir.) Les résultats des recherches de laboratoire ont incité M. Mesplède à concevoir des expériences où le dolutégravir sera utilisé comme une sorte de sonde dans le but de mieux comprendre l’effet éventuel que ce médicament pourrait exercer sur le réservoir de cellules infectées par le VIH dans l’organisme. Des chercheurs œuvrant au Canada et dans les principaux instituts scientifiques d’autres pays conçoivent actuellement des expériences visant à mesurer l’ampleur du réservoir de VIH et à découvrir des moyens de le réduire. Si le travail initial de M. Mesplède réussit, il est possible que le dolutégravir soit appelé à jouer un rôle dans certaines de ces expériences.

Résistance et réservoir

Chez certaines personnes, le VIH acquiert la capacité de résister partiellement ou complètement à l’effet de certains médicaments anti-VIH. Ce phénomène peut se produire pour plusieurs raisons, y compris l’usage d’un faible régime, une difficulté à absorber les médicaments, des interactions médicamenteuses ou une mauvaise observance thérapeutique (on ne prend pas son régime en suivant les prescriptions à la lettre). Par exemple, rappelons que les personnes traitées par des médicaments anti-VIH dans les années 1980 et au début des années 1990 se faisaient habituellement prescrire un traitement consistant en un seul médicament (monothérapie), soit AZT initialement puis d’autres médicaments chimiquement apparentés plus tard, dont 3TC (lamivudine), ddI (didanosine, Videx), ddC (zalcitabine, Hivid) et d4T (stavudine, Zerit). Tous ces médicaments sont des analogues nucléosidiques. Comme ces agents sont relativement faibles lorsqu’ils sont utilisés seuls, les personnes traitées par un ou deux analogues nucléosidiques avaient tendance à être porteuses d’un VIH qui pouvait résister à ces médicaments. Durant les premières années de la pandémie du VIH, on en savait relativement peu sur la meilleure façon d’utiliser les médicaments peu nombreux disponibles.

Mémoire de résistance

Même si des médicaments (et combinaisons de médicaments) plus puissants sont arrivés en 1996, les chercheurs ont trouvé que, si des personnes avaient eu un VIH qui était résistant à un ou plusieurs médicaments dans le passé, les souches en question étaient encore présentes, quoique dans des proportions relativement faibles et ce, même chez des personnes ayant une charge virale indétectable dans le sang. Les souches virales auraient été chassées en grande mesure du sang et, selon les chercheurs, « archivées » dans les profondeurs du réservoir de cellules infectées par le VIH, résidant probablement dans les ganglions et tissus lymphatiques et possiblement dans le cerveau et l’appareil reproducteur. Lors d’expériences menées chez des personnes qui ont commencé à prendre leur ancienne TAR après avoir connu l’échec thérapeutique de celle-ci, ces souches résistantes archivées du VIH ont réapparu rapidement dans le sang.

Le VIH dans le corps

Se fondant sur les résultats d’études complexes sur le VIH menées en laboratoire par lui et ses collègues, ainsi que d’expériences menées chez des humains par d’autres équipes de recherche, M. Mesplède a formulé une théorie expliquant le comportement du VIH dans le corps. Il croit que, même chez les personnes dont les tests de la charge virale laissent croire que le VIH est indétectable dans le sang grâce à la prise d’une combinaison de médicaments anti-VIH puissants (TAR), la production de virus se poursuit dans les ganglions et tissus lymphatiques. Ces parties du système immunitaire servent de refuge à des cellules que le VIH utilise comme réservoir.

Le concept de réservoir est important pour la recherche sur le VIH. Les chercheurs sont en train de fignoler leurs méthodes pour évaluer le réservoir de cellules infectées par le VIH. Ces méthodes seront un élément important des efforts visant à guérir le VIH, car des essais cliniques sont prévus ou en cours dans l’espoir de réduire la taille du réservoir. Si l’on atteint cet objectif, il sera peut-être possible un jour de guérir l’infection au VIH, en théorie.

Accent sur le dolutégravir

Les expériences de laboratoire menées par M. Mesplède, ainsi que les résultats de quelques études provisoires, soutiennent l’idée qu’il serait peut-être utile d’éprouver le dolutégravir chez des personnes n’ayant jamais suivi de TAR ou n’ayant jamais utilisé d’inhibiteur de l’intégrase. Spécifiquement, M. Mesplède espère que l’utilisation de régimes à base de dolutégravir chez ces populations réussira, en théorie, à interférer avec la production de VIH dans le réservoir, voire à réduire quelque peu la taille de ce dernier.

MM. Wainberg et Mesplède et leurs collègues ont conçu un essai clinique dans le but de déterminer l’impact des inhibiteurs de l’intégrase sur le réservoir de cellules infectées par le VIH. L’essai porte le nom de code CTN 294 (et le surnom LAHDGA) et sera parrainé par le Réseau pour les essais VIH (CTN) de l’IRSC; il s’agira d’une étude par observation. Pour cette étude, les chercheurs espèrent inscrire 60 adultes séropositifs qui suivent déjà une TAR et dont la charge virale est inférieure à 50 copies/ml.

Des participants recevant les régimes spécifiques suivants seront inscrits :

  • régime à base de dolutégravir : 20 participants
  • régime à base d’elvitégravir (dans Genvoya et Stribild) : 20 participants
  • régime sans inhibiteur de l’intégrase : 20 personnes

On devrait considérer cet essai comme une étude pilote conçue pour éprouver une idée intéressante. Si M. Mesplède et ses collègues obtiennent des données probantes à l’appui de leur théorie, un essai clinique prospectif de plus grande envergure sera nécessaire pour confirmer leurs résultats. Bien que le CTN ait accepté de parrainer l’étude LAHDGA, MM. Mesplède et Wainberg et leur équipe devront réunir des fonds pour la réaliser.

Remerciement

Nous tenons à remercier Thibault Mesplède, Ph. D., de l’Université McGill pour son expertise et son assistance à la recherche. 

—Sean R. Hosein

RÉFÉRENCES :

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