TraitementActualités
211

octobre/novembre 2015 

Le TAF contre le TDF (ténofovir original) : amélioration de l'innocuité

Comme nous l'avons déjà mentionné dans ce numéro de TraitementActualités, le TAF est à l'étude comme alternative au TDF, c'est-à-dire la formulation originale du ténofovir. Dans cet article, nous parlons en détail de deux essais cruciaux sur les régimes à base de TAF. Comme les essais en question ont été conçus de manière identique, nous avons combiné leurs données.

Lors de deux essais cliniques à double insu, les chercheurs ont affecté au hasard 1 733 participants séropositifs à deux groupes pour recevoir l'un des régimes suivants, une fois par jour :

  • TAF (ténofovir alafénamide) 10 mg + elvitégravir 150 mg + cobicistat 150 mg + FTC 200 mg (866 personnes)
  • TDF (fumarate de ténofovir disoproxil) 300 mg + elvitégravir 150 mg + cobicistat 150 mg + FTC 200 mg (867 personnes)

Avant de s'inscrire à cette étude, aucun des participants n'avait reçu de combinaison de médicaments anti-VIH puissants (couramment appelée TAR).

Après 48 semaines, une analyse a déterminé que l'efficacité virologique du régime à base de TAF n'était pas plus faible que celle du régime à base de TDF (le terme technique pour décrire cette situation est la non-infériorité). Les augmentations du compte de cellules CD4+ étaient largement semblables dans les deux groupes. De plus, en moyenne, les utilisateurs du TAF présentaient moins d'indices de lésions rénales que les personnes recevant le TDF, et les baisses de leur densité minérale osseuse étaient généralement plus légères. Des études à long terme seront nécessaires pour déterminer si ces changements favorables obtenus grâce au TAF persisteront.

Détails de l'étude

Les chercheurs ont recruté des participants dans les régions et pays suivants :

  • Amérique du Nord
  • Europe
  • Australie
  • Thaïlande
  • Japon
  • Amérique latine

Le profil moyen des participants au début de l'étude était le suivant (comme les pourcentages sont arrondis, la somme n'est pas nécessairement de 100 %) :

  • âge : 34 ans
  • 85 % d'hommes, 15 % de femmes
  • DFGe (débit de filtration glomérulaire estimé : méthode pour évaluer la santé des reins) – 115 ml/minute

Paramètres liés à l'infection au VIH :

  • compte de CD4+ : 405 cellules/mm3
  • charge virale en VIH : 38 000 copies/ml
  • proportion de participants ayant une charge virale supérieure à 100 000 copies/ml : 23 %
  • asymptomatiques : 91 %
  • présence de quelques symptômes : 5 %
  • sida : 4 %

Facteurs de risque de transmission du VIH :

  • relations hétérosexuelles sans condom : 25 %
  • relations sexuelles sans condom entre hommes : 74 %
  • injection de drogues : 1 %

Tous les régimes se prenaient avec de la nourriture.

Résultats

Au bout de 48 semaines, les participants avaient une charge virale inférieure à 50 copies/ml dans les proportions suivantes :

  • régime à base de TAF : 92 %
  • régime à base de TDF : 90 %

Lorsque les chercheurs ont utilisé un test de la charge virale ayant une limite de quantification plus basse (soit un test pouvant dénombrer précisément aussi peu que 20 copies/ml), les proportions de participants utilisant chaque régime qui avaient une charge virale indétectable étaient les suivantes :

  • régime à base de TAF : 84 %
  • régime à base de TDF : 84 %

Ces résultats portent à croire que les deux formulations du ténofovir sont plus ou moins équivalentes.

Parmi les participants dont la charge virale sanguine était supérieure à 100 000 copies/ml lors de leur admission à l'étude, les proportions ayant une charge virale inférieure à 50 copies/ml à la 48e semaine étaient les suivantes :

  • régime à base de TAF : 87 %
  • régime à base de TDF : 89 %

Le régime à base de TAF s'est révélé modestement plus efficace chez les femmes et les personnes dont la charge virale de base avait été inférieure à 100 000 copies/ml. Cependant, le nombre de femmes inscrites à cette étude était relativement faible (260 femmes sur 1 733 participants, soit 15 % de l'ensemble), et cet essai clinique ne constitue pas l'étude définitive sur le TAF chez les femmes séropositives.

Un mot à propos du compte de CD4+

La majorité des essais cliniques sur la TAR moderne calculent le changement médian dans le compte de CD4+ afin d'atténuer l'impact des grands changements qui peuvent se produire lorsque les participants commencent une étude avec un compte de CD4+ très élevé ou très faible. Cependant, lors des deux études dont il est question ici, les chercheurs de Gilead semblent avoir fait quelque chose d'inhabituel, soit faire état du changement moyen dans le compte de CD4+. De plus, ils ont aussi affirmé que le changement dans le compte de CD4+ moyen donnait l'avantage au régime à base de TAF. Ce choix de la part des chercheurs est étrange parce qu'ils ont exprimé de nombreux changements importants dans presque tous les autres tests de laboratoire sous forme de valeurs médianes. Cela soulève la possibilité que la différence entre les changements médians dans le compte de CD4+ des deux groupes ne soit pas significative du point de vue statistique. Cependant, nous ne pouvons en être certains parce que Gilead n'a pas rapporté les changements médians dans les comptes de cellules CD4+. Nous exhortons néanmoins nos lecteurs à traiter avec prudence toute allégation faisant état de la supériorité du régime à base de TAF quant à l'augmentation du compte de CD4+ lors de ces études. Quoi qu'il en soit, il est probable que les augmentations du compte de CD4+ étaient largement semblables dans les deux groupes, soit un gain d'à peu près 200 cellules CD4+/mm3 à la 48e semaine.

Échec virologique

Les chercheurs ont défini l'échec virologique de trois façons différentes :

  • charge virale de 50 copies/ml ou plus
  • charge virale de 50 copies/ml ou plus après avoir été inférieure à 50 copies/ml
  • augmentation de 1 log de la charge virale par rapport à son niveau le plus faible depuis toujours (nadir)

Les participants qui répondaient à l'un de ces critères ont passé des tests de la charge virale additionnels.

Les cas d'échec virologique étaient répartis comme suit :

  • régime à base de TAF : sept participants
  • régime à base de TDF : cinq participants

L'analyse du VIH a révélé que tous ces participants avaient acquis une résistance au FTC (et au 3TC).

Chez huit participants, le VIH avait acquis une résistance à l'inhibiteur de l'intégrase elvitégravir, dans les proportions suivantes :

  • régime à base de TAF : cinq participants
  • régime à base de TDF : trois participants

Dans chacun des huit cas ci-dessus, les tests de laboratoire ont révélé que le VIH était toujours vulnérable aux effets d'un autre inhibiteur de l'intégrase appelé dolutégravir (Tivicay et dans Triumeq). Par conséquent, si les personnes en question et leur médecin choisissaient de le faire, ils pourraient utiliser le dolutégravir dans un régime de traitement futur.

Effets secondaires

Selon les chercheurs, les médicaments à l’étude étaient « bien tolérés », et la plupart des effets secondaires étaient d’intensité légère ou modérée. L’usage du TAF n’a donné lieu à aucun effet secondaire nouveau. Les effets secondaires courants associés aux deux régimes étaient répartis de façon semblable et incluaient les suivants :

  • diarrhées : 18 %
  • nausées : 16 %
  • maux de tête : 14 %
  • fatigue : 8 %
  • vomissements : 7 %
  • étourdissements : 4 %

Les décès survenus au cours de l’étude avaient les causes suivantes, selon le régime :

  • régime à base de TAF : deux décès se sont produits, le premier à cause d’un empoisonnement à l’alcool et l’autre d’un AVC
  • régime à base de TDF : trois décès se sont produits, le premier à cause d’un arrêt cardiaque, le deuxième d’une surdose de plusieurs drogues et le troisième d’une obstruction du flux sanguin vers le cœur

Une enquête a révélé que ces décès n’étaient pas attribuables aux médicaments utilisés dans l’étude.

Accent sur les reins

L’ancienne formulation du ténofovir, soit le TDF, causait des lésions rénales chez certaines personnes. Lors des études en question ici, aucun participant recevant le TAF n’a abandonné l’étude à cause de lésions rénales. En revanche, quatre participants recevant le TDF ont quitté l’étude à cause de lésions rénales qui compromettaient le fonctionnement de ces organes vitaux ou en raison d’une inflammation.

L’une des méthodes couramment utilisées pour évaluer la santé rénale consiste à effectuer un test sanguin pour mesurer la quantité d’une protéine appelée créatinine, qui est ensuite utilisée pour calculer le DFGe (débit de filtration glomérulaire estimé). La baisse du DFGe au fil du temps laisse soupçonner une dysfonction rénale ou la présence de lésions aux reins. En général, les baisses du DFGe ont été très légères parmi les utilisateurs du régime à base de TAF.

Utilisant des analyses sophistiquées de protéines présentes dans l’urine, les chercheurs ont constaté que les taux de ces protéines avaient diminué chez un sous-groupe d’utilisateurs du TAF, alors qu’ils avaient augmenté chez un sous-groupe de participants recevant le TDF. Cette tendance porte à croire qu’un régime à base de TAF est relativement plus sûr pour les reins qu’un régime à base de TDF.

Les chercheurs ont évalué les protéines suivantes :

  • rapport protéine/créatinine urinaires
  • rapport albumine/créatinine urinaires
  • bêta2-microglobuline

Les chercheurs ont également évalué une autre protéine urinaire appelée protéine se liant au rétinol. Le taux de cette protéine était légèrement élevé chez les utilisateurs du TAF, alors qu’il était considérablement élevé chez certains utilisateurs du TDF. Cela porte à croire qu’un régime à base de TDF est associé à un degré d’inflammation rénale, alors que le TAF est généralement sans danger.

Il faut souligner que les analyses urinaires des taux de bêta2-microglobuline et de protéine se liant au rétinol ne se font pas de façon routinière dans la plupart des cliniques. Il s’agit plutôt d’outils destinés principalement à la recherche.

Changements dans la densité minérale osseuse

En général, les personnes vivant avec le VIH courent un risque accru de subir une perte de densité minérale osseuse, peut-être à cause de l’inflammation occasionnée par l’infection chronique par ce virus et d’autres raisons éventuelles. Pour en savoir plus sur le risque d’amincissement osseux, consultez la section Diminution de la densité osseuse et VIH dans TraitementSida 189.

Dans l’ensemble, lors des études dont nous venons de rendre compte, tous les participants ont connu un amincissement osseux. D’autres essais cliniques ont également permis de constater un amincissement des os chez les personnes qui commençaient une TAR. Toutefois, la densité osseuse de celles-ci se stabilisait ensuite entre deux et quatre ans après le début de la TAR.

En moyenne, les participants recevant un régime à base de TAF ont perdu à peu près 2 % de la densité osseuse de leur colonne vertébrale, comparativement à une perte de 3 % parmi les participants recevant un régime à base de TDF.

Les utilisateurs d’un régime à base de TAF ont subi une perte d’à peu près 1 % de la densité osseuse de leurs hanches, comparativement à une perte de 3 % chez les utilisateurs du TDF.

Ces différences entre les pertes de densité osseuse associées aux deux régimes sont significatives du point de vue statistique.

Même si huit cas de fractures osseuses se sont produits (une fracture chez une personne traitée par TAF et sept fractures chez des participants recevant le TDF), ces fractures n’étaient pas associées aux médicaments étudiés. Les fractures en question ont été causées par des actes de violence ou des accidents.

Impact sur les substances graisseuses dans le sang (lipides)

Des tests sanguins à jeun ont révélé des augmentations des taux de lipides (cholestérol et triglycérides) chez les participants.

Les participants recevant un régime à base de TAF étaient plus susceptibles de présenter une augmentation des taux suivants :

  • cholestérol total
  • mauvais cholestérol (LDL-C)
  • bon cholestérol (HDL-C)
  • triglycérides

À première vue, ces changements pourraient sembler défavorables dans l’ensemble. Cependant, si l’on considère le rapport du cholestérol total au cholestérol HDL-C, on remarque que les participants recevant un régime à base de TAF ont connu des résultats identiques à ceux des personnes recevant un régime à base de TDF. Ce résultat porte à croire que le risque de maladies cardiovasculaires (crise cardiaque, AVC) était le même, peu importe le genre de ténofovir utilisé par les participants.

Un nombre légèrement plus élevé de personnes recevant un régime à base de TAF (4 %) ont dû commencer un traitement pour réduire  leurs taux de lipides, comparativement aux personnes recevant un régime à base de TDF (3 %). Cette différence n’est pas significative du point de vue statistique.

Points clés

Les régimes fondés sur le TAF et le TDF semblent être plus ou moins équivalents en ce qui concerne l’efficacité.

Les régimes à base de TAF sont associés à un moindre risque de lésions rénales et d’amincissement osseux que les régimes à base de TDF.

Les études dont il est question ici ont inclus une faible proportion de femmes.

Des études à long terme sur les régimes contenant du TAF devront être menées, autant chez des personnes déjà traitées que chez des personnes commençant une première TAR fondée sur un tel régime. De telles études aideront les médecins et les patients à mieux comprendre l’innocuité du TAF.

En 2016, Gilead Sciences commencera le processus qui consistera à introduire graduellement le TAF comme alternative au TDF dans ses formulations à doses fixes. Comme nous l’avons déjà mentionné dans ce numéro de TraitementActualités, le premier nouveau régime contenant le TAF qui est une alternative au Stribild portera le nom de Genvoya.

Dans les cas où un agent de potentialisation pharmacologique (tel le ritonavir ou le cobicistat) est utilisé dans un régime, le fabricant recommandera probablement une dose de TAF de 10 mg par jour. Dans les cas où aucun agent de potentialisation n’est utilisé, la dose quotidienne recommandée sera probablement de 25 mg par jour.

—Sean R. Hosein

RÉFÉRENCES :

  1. Gilead Sciences. European CHMP Adopts Positive Opinion for Gilead’s Single Tablet Regimen Genvoya® (Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabine and Tenofovir Alafenamide) for the Treatment of HIV. Press release. 25 September 2015.
  2. Sax PE, Wohl D, Yin MT, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate, coformulated with elvitegravir, cobicistat, and emtricitabine, for initial treatment of HIV-1 infection: two randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trials. Lancet. 2015 Jun 27;385(9987):2606-15.