Nouvelles CATIE

15 mars 2016 

Le point sur un cas de transmission du VIH pendant la PrEP et ses implications

À l’occasion de l’édition 2016 de la Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes (CROI), David Knox, M.D., a présenté de l’information sur un cas de transmission du VIH qui était survenu chez un homme qui avait des relations sexuelles sans condom avec de nombreux partenaires et qui suivait une prophylaxie pré-exposition (PrEP) sous forme de Truvada quotidien.

Dans ce bulletin de Nouvelles CATIE, nous examinons des détails pertinents se rapportant à ce cas important, ainsi que les implications éventuelles pour la réduction du risque de transmission du VIH à l’avenir. Pour les personnes courant un risque élevé d’infection par le VIH qui envisagent de prendre Truvada à titre de PrEP, ainsi que celles suivant déjà une PrEP, nous présentons aussi les conseils de médecins ayant une expérience de l’usage de Truvada en guise de PrEP.

Bien qu’il s’agisse ici du premier cas de transmission du VIH bien documenté impliquant une personne qui prenait très fidèlement Truvada à titre de PrEP, ce n’est pas le premier cas d’une telle transmission. Ainsi, il est important que les personnes qui utilisent ou qui envisagent d’utiliser des médicaments pour réduire leur risque de contracter le VIH par voie sexuelle gardent à l’esprit les points suivants.

Truvada renferme deux médicaments anti-VIH : le ténofovir et FTC (emtricitabine). Il a aidé à réduire le risque d’infection par le VIH chez des milliers de personnes. La réduction du risque est la plus importante lorsque les gens utilisent Truvada en respectant les consignes à la lettre, et ce, dans le cadre d’un ensemble de mesures préventives incluant les suivantes :

  • dépistage du VIH et des infections transmissibles sexuellement (ITS) avant de commencer à prendre Truvada
  • traitement de toute ITS détectée
  • vaccination contre l’hépatite B (si nécessaire) et, éventuellement, contre l’hépatite A et le virus du papillome humain
  • usage correct et régulier du condom
  • dépistages fréquents et réguliers du VIH et des ITS (au moins tous les trois mois) et traitement des ITS si nécessaire

Détails du cas

Au printemps 2013, un homme de Toronto dans la jeune quarantaine qui avait reçu des résultats négatifs aux tests de dépistage du VIH et des ITS courantes (syphilis, gonorrhée et chlamydia) a demandé à son médecin de lui prescrire Truvada à titre de PrEP. Après une évaluation, des tests sanguins et un counseling, l’homme a commencé à prendre Truvada tous les jours en suivant les consignes à la lettre. Au cours des deux années suivantes, il a maintenu un taux d’observance thérapeutique élevé et ses tests de dépistage du VIH ont continué de donner des résultats négatifs.

En avril 2015, l’homme s’est plaint de douleurs abdominales persistantes et intenses. Comme il s’agissait d’un problème potentiellement grave, l’homme a été envoyé au service des urgences d’un hôpital local. Dans un premier temps, les médecins n’ont pas soupçonné d’infection aiguë au VIH parce que le patient affirmait prendre Truvada tous les jours en respectant toutes les consignes. Après qu’une série de tests a exclu la possibilité d’une maladie inflammatoire de l’intestin au début mai 2015, le médecin du patient a fait analyser le sang de ce dernier pour rechercher la présence d’anticorps anti-VIH et d’une protéine virale appelée antigène p24. Le test des anticorps s’est révélé négatif, mais celui de l’antigène p24 a été positif, ce qui laissait soupçonner une infection au VIH de stade précoce. 

Craignant la possibilité que son patient soit aux prises avec une infection au VIH de stade très précoce, le Dr Knox a prescrit le traitement anti-VIH suivant :

  • l’inhibiteur de la protéase darunavir (Prezista)
  • une faible dose de l’inhibiteur de la protéase ritonavir (Norvir) pour augmenter et maintenir une concentration élevée de darunavir dans le corps
  • l’inhibiteur de l’intégrase raltégravir (Isentress)

Le patient a continué de prendre Truvada parce que ce médicament avait le potentiel d’offrir une activité antivirale additionnelle lorsqu’il était associé aux autres médicaments.

Confirmation de l’observance

Le médecin savait qu’il était important d’évaluer l’observance du traitement par Truvada dont son patient faisait preuve. Ainsi, comme il disposait d’un nombre limité d’échantillons de sang, il a soumis une très faible proportion de ces derniers à des analyses sophistiquées effectuées dans un laboratoire de recherche de Vancouver sous la supervision du virologue Richard Harrigan, Ph. D., du Centre d’excellence sur le VIH/sida de la Colombie-Britannique. (Notons que la vaste majorité des médecins de famille ne disposent pas d’installations de pointe leur permettant de stocker des échantillons de sang et d’autres liquides comme c’est la pratique courante dans les laboratoires de recherche.) Spécifiquement, ces analyses ont mesuré les concentrations des médicaments présents dans Truvada, soit le ténofovir et FTC.

Il existe une autre manière moins directe d’évaluer l’observance qui consiste à vérifier les dossiers de pharmacies indiquant les dates où le patient fait exécuter ses ordonnances. Lors d’analyses d’envergure effectuées en Colombie-Britannique, on a constaté une association importante entre le renouvellement fidèle des ordonnances et une bonne observance thérapeutique (et de bons résultats cliniques) parmi les personnes qui prenaient des médicaments anti-VIH.

Dans le cas qui nous concerne, les analyses de sang effectuées en mai 2015 étaient semblables à celles effectuées lors de certains essais cliniques d’envergure où Truvada a été évalué à titre de PrEP. Les chercheurs de la Colombie-Britannique ont trouvé que le taux de ténofovir dans le sang du patient était très élevé et indiquait que l’homme prenait fidèlement Truvada depuis longtemps. D’autres tests plus sophistiqués (spectrométrie de masse) ont confirmé que le sang du patient contenait de très fortes concentrations de ténofovir et de FTC. Alors il ne faisait aucun doute que le patient prenait Truvada depuis longtemps en suivant les consignes à la lettre.

Accent sur la souche du VIH

Avant de passer les tests sanguins destinés à évaluer son observance thérapeutique, le patient n’avait jamais pris de médicament anti-VIH autre que Truvada. Cependant, une analyse génétique du virus dont il était alors infecté a révélé une souche inhabituelle du VIH. Cette dernière avait dans son matériel génétique des changements ou mutations qui lui permettaient de résister partiellement ou complètement à de nombreux traitements. En général, les mutations de ce genre apparaissent parce que les consignes concernant la prise des médicaments ne sont pas respectées à la lettre.

Nous énumérons ci-dessous les classes de médicaments auxquelles la souche du VIH de ce patient était susceptible de résister :

Analogues nucléosidiques

  • réduction de deux fois de la sensibilité à l’abacavir (Ziagen)
  • réduction de 1,3 fois de la sensibilité au ténofovir (Viread et dans Truvada)
  • forte résistance à 3TC (lamivudine)
  • forte résistance à FTC (dans Truvada)

La mutation spécifique qui confère la résistance à 3TC et à FTC s’appelle M184V. Nous parlons plus loin de l’importance de cette mutation.

Analogues non nucléosidiques

  • résistance à la névirapine (Viramune)

Inhibiteurs de l’intégrase

  • réduction de la sensibilité au raltégravir (Isentress)
  • résistance à l’elvitégravir (dans Genvoya et Stribild)

Notons que des tests de laboratoire sur des cellules infectées par cette souche du VIH et différentes concentrations de médicaments ont confirmé l’analyse génétique.

Traitement

La quantité de VIH dans le sang de l’homme était relativement faible au début mai 2015, soit 28 000 copies/ml.

Quatre semaines après que les tests sanguins ont laissé soupçonner une infection par le VIH et environ trois semaines après l’amorce du traitement, la charge virale du patient a chuté à moins de 50 copies/ml. En tenant compte de cet événement, de l’analyse génétique et d’autres analyses de la résistance, et par souci d’éviter la possibilité que le VIH devienne résistant aux médicaments que son patient prenait déjà, le Dr Knox a changé le régime de ce dernier pour la combinaison suivante :

  • dolutégravir (Tivicay)
  • darunavir + cobicistat (ce dernier augmente et maintient une concentration élevée de darunavir dans le sang; les deux médicaments se vendent sous forme d’un seul comprimé portant le nom de Prezcobix)
  • rilpivirine (Edurant)

Ainsi, comme ce patient était infecté par une souche multirésistante du VIH (VIH-MR), on lui a prescrit un régime complexe de médicaments antirétroviraux. Même si les régimes de ce genre sont habituellement associés à des effets secondaires, le Dr Knox nous a affirmé que son patient faisait preuve d’une « tolérance remarquable » à ces médicaments.

Mutations

La grappe de mutations présentes dans la souche du VIH-MR de ce patient est inhabituelle et porte à croire que la personne qui a transmis cette souche au patient avait été exposée à des médicaments anti-VIH qui ne sont plus utilisés couramment de nos jours pour les soins de routine du VIH au Canada et dans les autres pays à revenu élevé. Les médicaments plus anciens en question incluent les suivants :

  • AZT (zidovudine, Retrovir)
  • d4T (stavudine, Zerit)
  • névirapine (Viramune)

Il faut toutefois souligner que le virus du patient avait également acquis une résistance à l’inhibiteur de l’intégrase elvitégravir, un médicament qui n’est utilisé au Canada et dans d’autres pays à revenu élevé que depuis 2012.

La grappe de mutations observées dans le virus de cet homme est rare. Selon l’estimation du Dr Harrigan, moins de 1 % des Canadiens ayant une charge virale continuellement détectable seraient atteints d’une telle souche.

Quoi qu’il en soit, il y a lieu de se préoccuper d’autres aspects de ce cas et du problème des mutations multirésistantes. Nous les explorons ensuite.

Impact étrange de la mutation M184V

La mutation M184V permet au VIH de résister aux effets de 3TC et de FTC (un des médicaments faisant partie de Truvada). Toutefois, la M184V exerce d’autres effets sur le VIH aussi, notamment en le rendant sensible à l’activité antivirale du ténofovir. Dans le cas spécifique décrit ici, il est possible que la présence de mutations additionnelles associées à l’échec antérieur de traitements comportant AZT et/ou d4T ait contribué à la résistance à FTC et au ténofovir.

Le laboratoire du Dr Harrigan effectue des dizaines de milliers de tests de résistance sur des échantillons de sang provenant de Canadiens séropositifs. À la lumière des données recueillies dans son laboratoire depuis de nombreuses années, le Dr Harrigan estime qu’environ 10 % des Canadiens séropositifs ayant une charge virale continuellement détectable sont infectés par une souche du VIH ayant la mutation M184V.

Si les personnes qui utilisent Truvada à titre de PrEP étaient exposées à un virus ayant la mutation M184V et des mutations résistantes additionnelles comme celles mentionnées dans ce cas particulier, Truvada serait peut-être incapable d’exercer toujours son plein effet antiviral contre la souche du VIH en question. Il est donc possible que d’autres cas d’infection par le VIH se produisent à l’avenir chez des personnes prenant fidèlement Truvada qui n’utilisent pas de condoms.

Soulignons que l’estimation de 10 % concernant la présence de la mutation M184V dans l’ensemble des souches du VIH est une moyenne; cela ne veut pas dire qu’une personne ait une chance sur dix d’être exposée à ce genre de virus au Canada.

Mutations et contexte du risque

Pour une personne utilisant Truvada, le risque réel d’être exposée à une souche du VIH partiellement ou complètement résistante aux médicaments figurant dans Truvada dépend de la nature de son réseau sexuel. Certains réseaux sexuels sont petits, comme celui d’un couple monogame. D’autres sont plus grands, comme dans le cas des couples ayant occasionnellement une aventure sexuelle à trois. Certaines personnes ont des réseaux sexuels plus grands encore et ont de nombreuses aventures sexuelles anonymes. Comme le réseau sexuel de chaque personne est différent, son risque d’être exposée à un virus partiellement ou complètement résistant aux médicaments est différent aussi et dépend de la concentration relative de tels virus au sein de son réseau sexuel.

Conseils à l’intention des personnes utilisant ou envisageant d’utiliser Truvada à titre de PrEP

Voici les sages paroles de deux médecins d’expérience qui ont conseillé de nombreux patients sur la réduction des risques de transmission du VIH et l’utilisation optimale de Truvada :

David Knox, M.D. :

« Si votre objectif est de rester séronégatif, utilisez Truvada tous les jours et des condoms le plus souvent possible. »

Paul MacPherson, M.D., Ph. D. :

« Aucune étude randomisée et contrôlée n’a comparé l’impact du barebacking seul au barebacking avec Truvada sur le risque d’être infecté par le VIH. Ainsi, l’efficacité de Truvada seul pour réduire le risque de transmission du VIH est inconnue. Les données des études sur la PrEP nous disent que la combinaison de mesures de réduction des risques, c’est-à-dire la prise quotidienne de Truvada et l’usage régulier de condoms, est très efficace. Conduire notre véhicule peut être une expérience agréable. Il n’empêche que nous continuons de boucler nos ceintures, de nous arrêter aux feux rouges et de compter sur le coussin gonflable en cas de collision. Faites de même pour le sexe. Profitez-en mais prenez Truvada tous les jours et utilisez des condoms. »

Points à retenir

Truvada a aidé à réduire le risque d’infection par le VIH chez des milliers de personnes et continuera de le faire à l’avenir. Le Dr Knox souligne néanmoins que Truvada à titre de PrEP est « imparfait », ce qui explique l’importance de l’usage simultané du condom, car le condom offre une couche de protection de plus contre le VIH et certaines ITS.

Notons que la transmission d’un VIH multirésistant aux utilisateurs de Truvada est rare.

Nous avons de la chance que le Dr Knox et ses collègues aient pu communiquer rapidement avec un vaste réseau de médecins et de scientifiques talentueux et bien informés qui étaient prêts à les conseiller et à les aider. D’ordinaire, le médecin de famille moyen n’a pas accès à un tel réseau et ne dispose pas d’installations de stockage des échantillons de sang et d’autres liquides, ni du temps nécessaire pour l'évaluation et la documentation ardue nécessaires pour évaluer un cas de transmission comme celui-ci. Notons aussi que les médecins ne sont pas remboursés par les autorités de la santé pour faire des évaluations poussées de ce genre. En effet, lorsqu’il n’était pas occupé à soigner ses patients, le Dr Knox a passé de nombreuses fins de semaine prolongées à documenter ce cas.

L’expérience de ce patient de Toronto devrait être considérée comme le premier cas de transmission du VIH bien documenté survenu chez une personne qui prenait fidèlement Truvada à titre de PrEP et qui n’utilisait pas de condoms. Au Canada, les informations relatives à la prescription de Truvada à titre de PrEP précisent clairement que d’autres cas de transmission se sont produits chez des utilisateurs de Truvada et que l’on ne peut se fier à ce seul médicament pour éliminer le risque de transmission sexuelle du VIH.

Ressources

Approbation de Truvada pour la prévention du VIH au CanadaNouvelles CATIE

Truvada – Feuillet d’information de CATIE

La prophylaxie pré-exposition (PrEP) – Feuillet d’information de CATIE

Déclaration de CATIE sur l’utilisation de la prophylaxie pré-exposition (PrEP) pour prévenir la transmission sexuelle du VIH

Le condom, la PrEP et l’utilisation de la TAR pour prévenir la transmission sexuelle du VIH – Webinaire de CATIE

Avis intérimaire sur la prophylaxie préexposition au virus de l’immunodéficience humaine – Ministère de la Santé et des Services sociaux du Québec

PrEP for the prevention of HIV infection in the United States: A clinical practice guideline – US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (en anglais seulement)

Clinical providers’ supplement for providing PrEP – CDC (en anglais seulement)

Pre-exposure prophylaxis (PrEP) guidelines – Centre d’excellence sur le VIH/sida de la Colombie-Britannique (en anglais seulement)

Remerciements

Nous remercions les médecins et virologues suivants pour nos discussions utiles, leur assistance à la recherche et l’expertise prêtée à la révision de cet article :

  • David Knox, M.D. : Maple Leaf Medical Clinic, Toronto
  • Paul MacPherson, M.D., Ph. D. : Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa
  • Richard Harrigan, Ph. D. : Centre d’excellence sur le VIH/sida de la Colombie-Britannique, Vancouver
  • Thibault Mesplède, Ph. D. – Laboratoire Wainberg, Université McGill, Montréal

—Sean R. Hosein

RÉFÉRENCES :

  1. Gilead Sciences. Santé Canada émet un avis de conformité pour le produit Truvada de Gilead indiqué pour la réduction du risque d’infection par le VIH transmissible sexuellement. Communiqué de presse. 29 février 2016.
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