Nouvelles CATIE

Le ténofovir est un médicament antiviral important utilisé pour le traitement du VIH et du virus de l’hépatite B. Il en existe deux formulations :

• ténofovir DF (fumarate de ténofovir disoproxil; TDF)
• TAF (ténofovir alafénamide)

La formulation originale du ténofovir est le TDF (Viread). Ce médicament est présent dans les combinaisons à doses fixes suivantes :

• Truvada (ténofovir + FTC)
• Atripla (ténofovir + FTC + éfavirenz)
• Complera (ténofovir + FTC + rilpivirine)
• Stribild (ténofovir + FTC + cobicistat + elvitégravir)

La nouvelle formulation du ténofovir est le TAF. Ce dernier arrivera graduellement sur le marché, d’abord comme ingrédient de plusieurs des formulations à doses fixes mentionnées ci-dessus. Au Canada (et dans d’autres pays à revenu élevé), le premier médicament approuvé qui contient du TAF s’appelle Genvoya. Ce médicament ressemble à Stribild, mais Genvoya contient du TAF à la place du TDF.

Avantages du TAF

Comme le TDF est absorbé moins bien que le TAF, il en faut une dose plus élevée. Par conséquent, une concentration relativement élevée de ténofovir s’accumule dans le sang. Certains chercheurs croient que cette concentration élevée de ténofovir pourrait être à l’origine des cas de lésions tissulaires (dans les os et les reins) signalés parmi certains utilisateurs du TDF.

Contrairement au TDF, le TAF est absorbé rapidement après la prise et se concentre dans les cellules du système immunitaire, ce qui est utile pour deux raisons :

• Le TAF peut protéger les cellules ciblées par le VIH.
• Le risque de dommages aux os et aux reins associé au ténofovir diminue.

Signe de toxicité possible

Les chercheurs responsables d’une grande base de données appelée DAD ont recueilli des informations se rapportant à la santé de personnes séropositives suivies dans des cliniques d’Australie, d’Europe et des États-Unis. De temps en temps, les chercheurs analysent ces données afin de découvrir des liens éventuels entre l’usage de médicaments anti-VIH et des effets secondaires possibles.

La base de données DAD a accumulé des informations portant sur près de 49 000 personnes séropositives. En 2004, les chercheurs affiliés à la DAD ont commencé à recueillir régulièrement des données sur les lésions hépatiques graves. Lors de la plus récente analyse de la DAD, les chercheurs ont constaté une augmentation statistiquement significative du risque de lésions hépatiques graves et/ou de cancer du foie chez une très faible proportion de personnes (moins de 1 %) exposées antérieurement au TDF et à d’autres médicaments anti-VIH plus anciens. Compte tenu des limitations inhérentes à l’étude — elle ne peut prouver que le TDF a causé les lésions hépatiques et/ou le cancer du foie —, il faut en interpréter les résultats avec prudence. Au minimum, les résultats de l’étude DAD devront être confirmés par d’autres bases de données importantes, et une investigation scientifique sera nécessaire pour comprendre les façons dont le TDF pourrait nuire au foie. En attendant, il est important de garder à l'esprit que l'équipe DAD n'ont pas conseillé aux médecins de cesser de prescrire le TDF.

Détails de l’étude

L’équipe DAD a recueilli spécifiquement des données se rapportant à une affection que les médecins appellent l’insuffisance hépatique terminale (IHT). Dans les cas d’IHT, le foie subit tellement de dommages qu’il ne peut plus fonctionner normalement. Les lésions hépatiques d’une telle ampleur peuvent résulter de plusieurs années d’une hépatite virale non traitée (causée par le virus de l’hépatite B ou C) ou encore de l’exposition chronique à des substances nocives, notamment les excès d’alcool.

Résultats

Aux fins de la présente étude, les chercheurs se sont concentrés sur 45 544 participants sur lesquels ils disposaient de données pertinentes servant à l’analyse des problèmes de foie. Ils ont trouvé que 209 cas d’IHT et 110 cas de cancer du foie s’étaient produits entre les années 2004 et 2014, ce qui faisait un total de 319 événements hépatiques. Les participants en question figuraient dans la DAD depuis huit ans en moyenne lorsque les événements se sont produits.

Les symptômes les plus courants liés à l’IHT étaient ceux touchant le cerveau (43 %), y compris une difficulté à penser clairement, des problèmes de mémoire et un sommeil excessif. Les symptômes moins courants incluaient les saignements internes (27 %) et la dysfonction rénale (15 %).

Le profil moyen des participants souffrant d’IHT ou de cancer du foie était le suivant :

• 47 ans
• 80 % d’hommes, 20 % de femmes
• compte de CD4+ : 266 cellules/mm³
• 83 % avaient le virus de l’hépatite B ou C ou encore ces deux co-infections

Gravité de l’IHT ou du cancer du foie

Une fois le diagnostic d’IHT ou de cancer du foie posé, les chercheurs ont été en mesure de recueillir des données additionnelles sur les participants pendant trois mois seulement. Il est probable que la courte durée du suivi était liée à l’espérance de vie relativement courte des participants à la suite d’un diagnostic d’une telle gravité. Soulignons par exemple que la moitié des 319 participants sont morts dans les sept mois suivant leur diagnostic.

Liens au traitement

Une analyse statistique a permis de constater que l’usage des médicaments suivants était associé à un risque accru d’IHT ou de cancer du foie :

• d4T (stavudine, Zerit)
• ddI (didanosine, Videx)
• TDF

On n’a pas fait de lien entre les autres analogues nucléosidiques suivants et un risque accru d’IHT ou de cancer du foie :

• 3TC (lamivudine) et dans Kivexa, Triumeq, Combivir et Trizivir
• FTC (emtricitabine, Emtriva et dans plusieurs co-formulations mentionnées au début de ce rapport)

Tous les médicaments ci-dessus appartiennent à une classe de médicaments anti-VIH appelés analogues nucléosidiques ou nucléotidiques.

L’autre médicament anti-VIH associé à un risque accru d’IHT ou de cancer du foie était l’inhibiteur de la protéase amprénavir (Agenerase) et sa formulation subséquente fosamprénavir (Telzir, Lexiva).

Dans l’ensemble, la proportion de participants qui ont présenté une IHT ou un cancer du foie a été faible, soit 319 personnes sur 45 544. Cela représente moins de 1 % de tous les participants figurant dans la DAD. Par conséquent, les cas d’IHT ou de cancer du foie liés à l’usage de médicaments « d » (d4T, ddI) et/ou de TDF ont été très rares dans cette étude.

Conseils de l’équipe DAD

Les chercheurs de l’équipe DAD recommandent d’éviter l’usage des médicaments « d ». Ce conseil fait écho à celui des principales lignes directrices sur le traitement du VIH dans les pays à revenu élevé, lesquelles déconseillent l’usage des médicaments « d » parce qu’ils sont associés à des dommages douloureux aux nerfs (neuropathie périphérique) et, dans le cas du d4T, à des changements dans la forme corporelle.

L’équipe DAD invite aussi les médecins suivant des patients traités antérieurement par des médicaments « d » à « envisager » d’intensifier leur suivi du foie à l’aide de tests sanguins. Si les résultats de ces derniers confirment la présence d’anomalies, affirme l’équipe DAD, on pourrait avoir recours à des interventions additionnelles pour évaluer la santé du foie, notamment une échographie spécialisée du foie (Fibroscan) ou une biopsie hépatique. Ces interventions pourraient aider à déterminer quels patients courent un risque accru d’IHT ou de cancer du foie.

Accent sur le TDF

Selon l’équipe DAD, l’association trouvée entre l’usage du TDF et l’IHT ou le cancer du foie était inattendue. Ils ont même constaté cette association parmi les participants n’ayant pas d’hépatite virale.

Comme cette association avec le TDF est nouvelle, les chercheurs ne connaissent aucun mécanisme biologique connu qui puisse expliquer le lien entre ce médicament et la présence de lésions graves au foie. Il n’empêche qu’ils soupçonnent le TDF de nuire aux parties des cellules hépatiques responsables de la production d’énergie, c’est-à-dire les mitochondries.

Lors d’une analyse de données distincte se rapportant à 21 000 personnes séropositives figurant dans la DAD (analyse en voie de publication), les chercheurs ont également constaté qu’une augmentation persistante des taux enzymatiques du foie était associée à l’usage de ténofovir. Aucun des participants en question ne présentait de co-infection par un virus causant l’hépatite. Ce résultat soulève la possibilité que le ténofovir soit associé à l’inflammation du foie chez certaines personnes qui le prennent.

De plus, lors d’un essai contrôlé contre placebo sur la prophylaxie pré-exposition (PrEP) par Truvada (TDF + FTC) mené auprès de femmes séronégatives en bonne santé, on a découvert un risque accru d’enzymes hépatiques modérément élevés dans le sang de certaines utilisatrices du TDF. Notons toutefois que le TDF n’a pas été utilisé pendant de très longues périodes lors de cette étude, et l’observance thérapeutique a été moins bonne que lors d’autres recherches.

Toutes ces données nous amènent à penser que ce serait une bonne idée de poursuivre l’étude du TDF comme source potentielle de dommages au foie.

Accent sur les inhibiteurs de la protéase

Le fosamprénavir (formulation ayant remplacé son prédécesseur l’amprénavir) n’est presque jamais prescrit de nos jours dans les pays à revenu élevé. À sa place, on utilise d’autres inhibiteurs de la protéase, comme les suivants : darunavir (Prezista et dans Prezcobix) + ritonavir (Norvir); atazanavir (Reyataz) + ritonavir; et dans certains cas lopinavir + ritonavir (dans Kaletra). L’équipe DAD a trouvé que, en général, ces autres inhibiteurs de la protéase n’étaient pas associés à un risque accru d’IHT ou de cancer du foie. Les chercheurs ont toutefois affirmé que leur base de données incluait des informations insuffisantes sur le darunavir.

Points clés

Quoique de nature grave, les cas d’IHT et de cancer du foie ont été des événements très rares dans l’étude DAD, se produisant chez moins de 1 % des participants utilisant des analogues nucléosidiques ou d’autres médicaments susceptibles d’augmenter leurs risques à l’égard de ces complications.

Les virus causant l’hépatite (B et C) jouent également un rôle dans le déclenchement et l’aggravation des lésions hépatiques. À l’avenir, à mesure que les traitements anti-VHC puissants et entièrement oraux deviendront plus accessibles au Canada et dans les autres pays à revenu élevé, il est probable que davantage de personnes guériront de l’hépatite C (VHC) et qu’il y aura moins de cas de complications liées à cette infection, comme l’IHT et le cancer du foie. Soulignons toutefois que près de 20 % des participants ayant présenté ces complications n’avaient ni la co-infection au VHC ni la co-infection au VHB.

Les prétendus médicaments « d » sont mentionnés dans cette étude. L’utilisation de ces médicaments est déconseillée par les lignes directrices des pays à revenu élevé parce qu’ils sont associés à des lésions douloureuses aux nerfs (neuropathie périphérique). De plus, d4T est associé à des changements dans la forme corporelle faisant partie du syndrome de lipodystrophie lié au VIH.

L’équipe DAD a constaté que le risque d’IHT ou de cancer du foie n’a commencé à diminuer chez les participants qu’à partir de la sixième année suivant l’arrêt de la prise de médicaments « d ». Selon les chercheurs, il est donc possible que l’exposition à d4T et à ddI ait causé des « dommages irréversibles aux tissus ». Cette découverte de lésions persistantes ou d’un rétablissement retardé fait écho à une autre étude bien plus petite où l’on avait inculpé l’un des médicaments « d » (ddI) dans des cas de lésions hépatiques. Comme un nombre insuffisant de personnes ont cessé de prendre le TDF (il est généralement bien toléré), l’étude DAD a fourni peu de données sur le rétablissement des personnes atteintes de lésions hépatiques liées au TDF.

La prudence s'impose

1. L’étude DAD est une étude par observation. À cause des limitations inhérentes à ces études, elles ne peuvent jamais prouver de lien de cause à effet; autrement dit, l’étude DAD ne pourrait jamais prouver que le TDF (ou tout autre médicament) provoque des lésions hépatiques graves. Un tel lien ne pourrait être prouvé que par une étude de très grande envergure conçue de façon plus rigoureuse sur le plan statistique. Cependant, avant de se lancer dans une initiative coûteuse et de longue haleine de cet ordre, d’autres chercheurs qui gèrent des bases de données portant sur des personnes séropositives devraient envisager d’effectuer des analyses semblables pour confirmer ou réfuter les résultats de l’étude DAD.

2. L’équipe DAD n’a pas recueilli de données détaillées sur la consommation d’alcool. Comme les excès d’alcool peuvent causer de graves dommages au foie, il est possible que ce facteur ait faussé par inadvertance l’interprétation des données par les chercheurs. Notons cependant que les responsables d’une étude antérieure menée aux Pays-Bas ont étudié des données portant sur plus de 18 000 personnes séropositives afin de trouver des indices de lésions hépatiques. Ces chercheurs ont évalué l’exposition aux médicaments anti-VIH et disposaient de données sur la consommation d’alcool. Ayant réussi à écarter la consommation excessive d’alcool comme facteur (en excluant de telles personnes de son analyse), l’équipe néerlandaise a constaté un lien important entre l’exposition aux médicaments « d » et un risque accru de lésions hépatiques. Dans cette étude, les chercheurs ont évalué un aspect particulier des lésions hépatiques : une pression sanguine élevée dans les vaisseaux sanguins du foie (hypertension portale). Comme l’équipe DAD, les chercheurs néerlandais ont trouvé que les cas de lésions hépatiques graves liés aux médicaments « d » étaient très rares, se produisant chez moins de 1 % des personnes traitées par ces médicaments. Dans certains cas, l’équipe néerlandaise a observé que les lésions hépatiques se produisaient également chez des personnes recevant un médicament « d » en combinaison avec le TDF. Cependant, un problème important lié à l'étude néerlandaise est qu'il s'agissait d'une étude par observation.

Recherches nécessaires

Le TDF est généralement bien toléré et constitue un élément important de nombreux régimes anti-VIH efficaces. Il a été utilisé de manière sûre par des dizaines de milliers de personnes vivant avec le VIH depuis de nombreuses années. L’équipe DAD n’a pas conseillé aux médecins de cesser de prescrire le TDF. D’autres analyses de bases de données d’envergure seront nécessaires pour confirmer ou réfuter les résultats de l’étude DAD. Si ces derniers sont confirmés, d’autres recherches seront nécessaires pour mieux comprendre les façons dont le TDF pourrait nuire au foie et déterminer quels patients recevant ce médicament seraient sujets aux lésions hépatiques. La bonne nouvelle provenant de l’étude DAD est qu’il est probable que les lésions hépatiques de ce genre sont très rares.

Ressources

Site Web de CATIE sur l’hépatite C

Comprendre la cirrhose du foie : premières étapes après un nouveau diagnostic : Association canadienne des infirmières d’hépatologie et CATIE

Genvoya est approuvé : Ce qu'il vous faut savoir  – TraitementActualités 212

Bientôt à l'affiche : le TAF – TraitementActualités 211

—Sean R. Hosein

RÉFÉRENCES :

1. Ryom L, Lundgren JD, De Wit S, et al. Use of antiretroviral therapy and risk of end-stage liver disease and hepatocellular carcinoma in HIV-positive persons. AIDS. 2016; in press.
2. Kovari H, Sabin CA, Ledergerber B, et al. Antiretroviral drugs and risk of chronic ALT elevation in HIV-monoinfected persons: The D:A:D Study. Open Forum Infectious Diseases. 2016; in press.
3. Mandala J, Nanda K, Wang M, et al. Liver and renal safety of tenofovir disoproxil fumarate in combination with emtricitabine among African women in a pre-exposure prophylaxis trial. BMC Pharmacology & Toxicology. 2014 Dec 24;15:77.
4. Scourfield A, Jackson A, Waters L, et al. The value of screening HIV-infected individuals for didanosine-related liver disease? Antiviral Therapy. 2011;16(6):941-
5. Eisenberg EJ, He GX, Lee WA.  Metabolism of GS-7340, a novel phenyl monophosphoramidate intracellular prodrug of PMPA, in blood. Nucleosides, Nucleotides & Nucleic acids. 2001 Apr-Jul;20(4-7):1091-8.
6. Schouten JN, Van der Ende ME, Koëter T, et al. Risk factors and outcome of HIV-associated idiopathic noncirrhotic portal hypertension. Alimentary Pharmacology & Therapeutics.  2012 Nov;36(9):875-85.