Nouvelles CATIE

2 novembre 2015 

Efficacité modeste de la thérapie de courte durée dans les cas de lésions hépatiques avancées liées au VHC

De nos jours au Canada et dans la majorité des autres pays à revenu élevé, le traitement standard de l’infection au génotype 1 du virus de l’hépatite C (VHC) consiste en une combinaison de médicaments appelés antiviraux à action directe (AAD). On prend ces médicaments tous les jours par voie orale, d’ordinaire pour une période de 12 à 24 semaines consécutives. Lors d’essais cliniques de grande envergure, le traitement fondé sur les AAD modernes comme Harvoni et Holkira Pak a donné lieu à des taux de guérison de 95 % ou davantage. Cela constitue un progrès énorme par rapport au traitement que l’on utilisait pendant les deux dernières décennies, soit l’interféron en association avec l’antiviral à large spectre ribavirine. La combinaison d’interféron, qui devait être injecté, et de ribavirine était difficile à prendre, moins efficace que les AAD et associée à de nombreux effets secondaires embêtants.

Le traitement plus court est-il meilleur?

Les chercheurs ont testé divers traitements de courte durée contre l’infection au VHC. Lors d’un essai clinique de phase II associant Harvoni (lédipasvir + sofosbuvir) et le médicament expérimental védroprévir (également appelé GS-9451), un traitement de six semaines consécutives a suffi à guérir 95 % des participants (19 sur 20). Notons cependant qu’aucun des participants en question ne présentait de lésions hépatiques graves.

Prudence avec les traitements de courte durée

La même équipe de chercheurs des National Institutes of Health (NIH) des États-Unis et d’ailleurs ont récemment testé une triple combinaison d’AAD, soit Harvoni et le védroprévir, chez 50 volontaires infectés par le VHC qui avaient un foie gravement ou extrêmement cicatrisé. Cette fois, les chercheurs ont constaté un taux de guérison relativement modeste, soit près de 76 %. Tenant compte de plusieurs facteurs, les chercheurs ont souligné la cicatrisation du foie comme un obstacle à la guérison lorsqu’un traitement de courte durée est utilisé contre le VHC. Dans ce bulletin de Nouvelles CATIE, nous explorons cette étude, ainsi que le problème de la cicatrisation étendue du foie, c’est-à-dire la cirrhose, et son impact sur la guérison de l’infection au VHC.

Détails de l’étude

Les chercheurs ont inscrit 50 participants entre avril 2014 et juin 2015. Leur profil moyen au moment de leur admission à l’étude était le suivant :

  • âge : 58 ans
  • 66 % d’hommes, 34 % de femmes
  • indice de masse corporelle (IMC : mesure relative de l’adiposité) : 30, qui est un indice d’obésité
  • souche ou génotype du VHC : la majorité des participants (74 %) avait le génotype 1a
  • lésions hépatiques : 22 participants présentaient une cicatrisation étendue ou cirrhose du foie classée de F4; chez les autres participants, la cicatrisation du foie était quelque peu moins grave et classée de F3
  • 22 % des participants avaient une charge virale élevée en VHC, soit plus de 6 millions d’UI/ml

Avant cette étude, la moitié des participants avaient reçu un traitement associant l’interféron et la ribavirine mais n’avaient pas guéri.

Les participants ont reçu les doses suivantes des médicaments :

  • Harvoni : un comprimé unique contenant 90 mg de lédipasvir et 400 mg de sofosbuvir
  • védroprévir : 80 mg dans un seul comprimé

Les participants étaient censés prendre les deux comprimés une fois par jour pendant six semaines.

Résultats

Dans l’ensemble, 76 % des participants ont guéri. Autrement dit, 76 % des participants avaient une quantité de VHC extrêmement faible dans leur sang, soit moins de 25 UI/ml (seuil au-dessous duquel il n’est pas possible d’établir un compte fiable) 12 semaines après la fin du traitement. On écrit un tel résultat RVS12.

Aucune différence statistiquement significative n’a été constatée entre le taux de guérison des participants précédemment traités et les participants pour lesquels cette étude a constitué la première exposition au traitement.

Les participants qui n’ont pas guéri ont éprouvé ce que les chercheurs ont qualifié de « rechute virologique », ce qui veut dire que la quantité de VHC a considérablement diminué dans un premier temps, passant sous le seuil des 25 UI/ml dans certains cas. Toutefois, lorsque le traitement a pris fin, la charge virale de ces participants a augmenté. Tous les participants qui ont rechuté ont repris leur traitement par Harvoni ou attendent encore de le faire, cette fois pour une période plus longue.

Effets secondaires

En général, dans les cas d’infection au VHC non compliqués, les AAD modernes provoquent habituellement quelques effets secondaires d’intensité légère à modérée. Au cours de la présente étude, les effets secondaires courants d’une telle intensité ont été les suivants :

  • maux de tête
  • manque d’énergie
  • nausées
  • diarrhées

Un participant a présenté un taux gravement élevé de sucre sanguin, mais ce dernier a diminué au cours de l’étude.

Personne n’a quitté prématurément l’étude à cause d’effets secondaires, et aucun décès ne s’est produit.

Un mot à propos de l’inflammation et de son effet sur l’infection chronique au VHC

À mesure que le système immunitaire se bat contre les cellules infectées par le VHC, le foie devient enflammé. Au fil du temps, le tissu sain du foie est remplacé par du tissu cicatriciel inutile dans le cadre d’un processus appelé fibrose. Par conséquent, le foie devient progressivement dysfonctionnel. À mesure que le tissu cicatriciel se répand, il risque d’empêcher la circulation fluide du sang dans cet organe vital.

Le chercheur canadien Jordan Feld, M.D., et ses collègues à l’Université de Toronto ont observé que l’inflammation chronique et les lésions liées à la cirrhose donnaient lieu à des changements dans le foie, de sorte que les facteurs suivants pourraient jouer un rôle lorsque les AAD ne réussissent pas à guérir l’infection :

  • Il est possible que les AAD ne soient pas dégradés ou convertis en des formes accessibles aux cellules du foie.
  • Il est possible que le système immunitaire dans le foie devienne dysfonctionnel.
  • La pénétration des AAD et leur concentration dans le foie sont sous-optimales parce que le flux sanguin dans cet organe est redirigé à cause de l’accumulation de tissu cicatriciel. Par conséquent, les concentrations d’AAD risquent d’être très faibles (et inefficaces) dans certaines régions du foie. En théorie, cela pourrait faciliter l’apparition de souches du VHC qui peuvent résister aux effets des AAD.

Tous ces problèmes soulignent la nécessité de traiter plus longtemps les personnes présentant une cicatrisation étendue du foie (cirrhose).

De plus, lors de la présente étude, on n’a pas constaté de lien statistique entre des facteurs viraux spécifiques (charge virale élevée ou faible, mutations conférant des résistances médicamenteuses) ou des facteurs génétiques qui auraient influencé la réponse immunologique des participants au VHC. Ainsi, il est très probable que les résultats modestes observés dans cette étude sont attribuables à l’ampleur de la cicatrisation du foie chez ces participants. Comme nous l’avons mentionné plus tôt, une étude précédente menée par la même équipe des NIH a permis de constater un taux de guérison de l’infection au VIH d’environ 95 % lorsque le même régime était administré sur une période identique à des personnes n’ayant pas la cirrhose.

Bien que la présente étude soit de petite envergure et ne constitue pas un essai clinique randomisé ou contrôlé, elle a été menée par une équipe de chercheurs d’expérience, et il est probable que sa conclusion générale est exacte, à savoir que les personnes présentant une cicatrisation étendue du foie ont sans doute besoin de suivre un traitement de plus longue durée.

Ressources

—Sean R. Hosein

RÉFÉRENCES :

  1. Kattakuzhy S, Wilson E, Sidharthan S, et al. Six-week combination directly acting anti-HCV therapy induces moderate rates of sustained virologic response in patients with advanced liver disease. Clinical Infectious Diseases. 2015; in press.
  2. Kohli A, Osinusi A, Sims Z, et al. Virological response after 6 week triple-drug regimens for hepatitis C: a proof-of-concept phase 2A cohort study. Lancet. 2015 Mar 21;385(9973):1107-13.
  3. Al Marzooqi SH, Feld JJ. Sorting out cirrhosis: mechanisms of non-response to hepatitis C therapy. Liver International. 2015 Aug;35(8):1923-33.
  4. Perelson AS, Guedj J. Modelling hepatitis C therapy—predicting effects of treatment. Nature reviews. Gastroenterology & Hepatology. 2015 Aug;12(8):437-45.

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