Nouvelles CATIE

9 novembre 2011 

La varénicline — une étude ontarienne en évalue l'innocuité chez les personnes vivant avec le VIH

La varénicline (vendue sous le nom de Champix au Canada, dans l'Union européenne et plusieurs autres pays, et sous celui de Chantix aux États-Unis) est approuvée pour faciliter la cessation du tabagisme lorsqu’elle est utilisée en association avec du counseling. Comme il s'agit d'un médicament relativement nouveau, il n'y a à l'heure actuelle pratiquement aucune étude publiée sur son innocuité et son efficacité chez les fumeurs séropositifs. Depuis l'approbation de la varénicline par les autorités réglementaires, il y a de cela plusieurs années, on a fait état de quelques cas d'effets secondaires inattendus d'ordre mental parmi les personnes séronégatives qui utilisaient ce médicament. Ainsi, il y a des raisons pertinentes pour vouloir évaluer l'innocuité de la varénicline chez les personnes séropositives qui fument du tabac parce que, comme nous l'avons souligné dans le dernier Nouvelles-CATIE, la cigarette crée une forte dépendance et est très nocive.

Des chercheurs dans les villes ontariennes de Hamilton et de London ont mené une étude exploratoire auprès de 36 fumeurs séropositifs dans le but de déterminer l'innocuité de la varénicline. De façon générale, les chercheurs ont jugé que le médicament était « sûr et efficace », même si quelques effets secondaires étaient courants, dont la nausée. De plus, la varénicline n'a pas affaibli les effets des traitements contre l'infection au VIH. Sans s'y attendre, les chercheurs ont constaté que le compte de CD4+ des participants a augmenté de près de 70 cellules au cours des 12 semaines suivant la fin du traitement à la varénicline.

Détails de l'étude

Les participants avaient le profil moyen au début de l'étude :

  • 3 % de femmes, 97 % d'hommes
  • âge – 46 ans
  • durée de l'infection au VIH – 11 ans
  • 86 % suivaient une trithérapie
  • 81 % avaient une charge virale de moins de 50 copies/ml
  • les participants fumaient près d'un paquet de cigarettes par jour depuis presque 30 ans
  • les chercheurs estimaient que 64 % des participants présentaient un niveau de dépendance modéré à élevé à la nicotine

Il est important de souligner que les chercheurs décrivaient les participants comme « stables », et aucun d'entre eux n'était traité pour la dépression ou la schizophrénie. Nous abordons la question de l'impact de la varénicline sur la santé mentale plus tard dans cet article.

Les participants prenaient la varénicline sous forme orale comme suit :

  • jours 1 à 3 – 0,5 mg une fois par jour
  • jours 4 à 7 – 0,5 mg deux fois par jour
  • jour 8 jusqu'à la 12e semaine – 1 mg deux fois par jour

De plus, les participants recevaient du counseling sur la cessation tabagique de la part de l'équipe de chercheurs, ainsi que des suggestions de lectures de la Société canadienne du cancer (Ontario), de l'Association pulmonaire canadienne et du bureau de santé publique de la ville de Hamilton.

Durant l'étude, les participants ont fait l'objet d'un suivi qui incluait des examens physiques et des analyses sanguines.

Résultats — innocuité

Soixante-dix-huit pour cent (78 %) des participants ont signalé des effets secondaires au cours de l'étude, dont les plus courants étaient la nausée (33 %) et des rêves bizarres (31%).

Un effet secondaire moins courant, dénommé « labilité affective » par les chercheurs, s'est produit chez 19 % des participants. Ce terme regroupe les symptômes suivants :

  • irritabilité
  • sautes d'humeur
  • agitation
  • colère

Deux participants (6 %) ont fait état d'une humeur dépressive, et un autre (3 %) a vu son appétit grandir.

Résultats — autres changements

Chose surprenante, les comptes de CD4+ avaient augmenté de 69 cellules à la 24e semaine de l'étude, soit 12 semaines après la dernière dose de varénicline. Les raisons de cette augmentation ne sont pas claires. Les chercheurs ont effectué de nombreuses analyses dans l'espoir d'en déterminer les causes (modification de la trithérapie, charge virale, cessation du tabagisme), mais ils n'en ont pas trouvé.

La varénicline n'a eu aucun impact sur l'efficacité de la thérapie anti-VIH.

Les taux sanguins de l'enzyme hépatique ALT ont augmenté légèrement, ce qui était significatif du point de vue statistique.

La tension artérielle des participants a également augmenté très légèrement.

Dans l'ensemble, les participants ont pris environ 3 kg (6,6 livres) au cours de l'étude. Les participants qui avaient un poids insuffisant au début de l'étude ont apprécié ce changement. (Marek Smieja, MD, communiqué personnel).

Discontinuation prématurée du traitement à la varénicline

Environ 10 participants (28 %) de l'étude ontarienne ont cessé prématurément de prendre de la varénicline, dont six à cause des effets indésirables. Aucun participant n'a été hospitalisé à cause d'effets indésirables. Lors des études menées auprès de personnes séronégatives, les taux d'abandon prématuré de la varénicline se situent habituellement autour de 13 %. Voilà donc une différence significative entre les personnes séropositives et les personnes séronégatives, du moins en ce qui concerne les données de cette étude ontarienne.

Efficacité

De façon générale, les participants ont vu leur envie de fumer baisser de façon importante au cours de l'étude, même après la fin du traitement à la varénicline. De fait, même si 17 participants n'ont pas réussi à arrêter de fumer durant l'étude, leur consommation de cigarettes a diminué de façon importante.

Pour déterminer si les participants s'abstenaient de fumer, les techniciens ont évalué leurs échantillons de sang afin d'y détecter la présence de cotinine, un composé qui est produit à la suite de l'ingestion de la nicotine. Selon les analyses de laboratoire effectuées durant la première partie de l'étude, 42 % des participants ont réussi à éviter de fumer. Durant la deuxième partie de l'étude, ce chiffre a chuté jusqu'à 28 %. Ce pourcentage ressemble à ce qui est observé lors des études menées chez des personnes séronégatives.

Dans l'ensemble

Même si les effets secondaires étaient courants lors de cette étude ontarienne menée auprès de 36 personnes séropositives, ils n'étaient pas très embêtants, et la thérapie pouvait être tolérée pendant 12 semaines. La proportion de participants ayant fait des rêves bizarres (31 %) était plus élevée que lors des études menées auprès de personnes séronégatives (9 %). La nausée (33 %) s'est produite fréquemment. Rappelons aussi que les chercheurs n'ont pas recruté de volontaires vivant avec un diagnostic de dépression ou de schizophrénie. De plus, ils n'ont pas recruté de personnes dont le système immunitaire était gravement affaibli. Ainsi, les résultats de cette étude ontarienne ne peuvent être extrapolés pour inclure les fumeurs séropositifs aux prises avec des problèmes de santé mentale ou un système immunitaire affaibli.

Rêves bizarres

Les rêves bizarres sont un effet secondaire courant du médicament anti-VIH éfavirenz (Sustiva et dans l'Atripla). Lors d'une analyse effectuée auprès des participants recevant de l'éfavirenz, l'équipe ontarienne n'a pas constaté d'augmentation du nombre de rêves bizarres chez les personnes qui prenaient ce médicament et la varénicline. Chose intéressante, l'équipe de recherche a noté que certains participants étaient contents d'avoir des rêves bizarres.

Cessation tabagique, santé mentale et varénicline

Depuis quelque temps, les autorités réglementaires ont émis plusieurs avertissements au sujet des effets indésirables possibles de la varénicline. Pour certains de nos lecteurs, le plus préoccupant de ces derniers serait peut-être la possibilité d'un risque accru de symptômes neuropsychiatriques comme l'humeur dépressive, l'hostilité et les idées suicidaires. Ces avertissements et l'étude minutieuse dont la varénicline fait l'objet depuis ont donné lieu à une controverse.

Cependant, bien que ces avertissements soient alarmants, le nombre réel de personnes sous varénicline qui ont éprouvé ces problèmes est relativement faible. De plus, avant d'accuser la varénicline de causer tous ces problèmes, il est important de se rappeler que l'arrêt du tabagisme (sans la prise de varénicline) peut déclencher un ou plusieurs des symptômes suivants chez les personnes en sevrage de la nicotine :

  • irritabilité
  • colère
  • humeur dépressive
  • agitation
  • anxiété
  • difficulté à se concentrer
  • difficulté à s'entendre avec ses proches
  • fringales accrues
  • difficulté à s'endormir

Comme nous l'avons expliqué dans le dernier Nouvelles-CATIE, grâce à la présence de nicotine dans la fumée de tabac, les fumeurs risquent de remarquer une amélioration temporaire de leur humeur, de leur capacité de gérer le stress et de leur concentration. Il n'est donc pas surprenant que beaucoup de chercheurs aient découvert que le tabagisme crée une très forte dépendance et est relativement courant chez les personnes atteintes de troubles de la santé mentale comme l'anxiété, la dépression et la schizophrénie. Les fumeurs souffrant de ces problèmes de santé mentale risquent d'éprouver des problèmes additionnels lorsqu'ils tentent d'arrêter. Toute personne qui envisage d'écraser pour de bon devrait le faire en consultation avec son médecin et en aviser ses amis et sa famille afin qu'ils puissent être à l'affût de changements importants dans son humeur. Bien que l'intensité du sevrage de la nicotine varie d'une personne à l'autre, il est important que le fumeur soit suivi par un médecin, ainsi que par ses proches. Rappelons qu'on a déjà signalé des cas de dépression grave associés au sevrage de la nicotine.

Compte tenu de tous ces facteurs, il n'est peut-être pas surprenant que des problèmes de santé mentale aient été signalés par des personnes qui tentaient d'arrêter de fumer et qui utilisaient aussi la varénicline. En effet, peu de temps après l'approbation de la varénicline, on a fait état de cas isolés d'aggravation de la dépression ou de la schizophrénie chez des personnes utilisant ce médicament qui essayaient d'arrêter de fumer. De façon générale, plusieurs études subséquentes sur la varénicline chez des personnes atteintes de dépression ou de schizophrénie n'ont pas permis de constater une augmentation des risques de ces problèmes. Les études en question étaient toutefois de faible envergure et n'étaient pas contrôlées contre placebo, donc leurs résultats ne peuvent être considérés comme définitifs. Dans la section suivante, nous faisons un survol de quelques études d'envergure menées dans les pays à revenu élevé après l'approbation de la varénicline.

Études par observation de grande envergure

Lors d'une étude par observation menée au Royaume-Uni auprès de 2 682 personnes recevant de la varénicline, les effets secondaires psychiatriques étaient peu courants. Malgré deux tentatives de suicide signalées, l'équipe de recherche a fait la déclaration suivante à ce sujet : « Tous les patients ayant vécu des événements suicidaires avaient des antécédents médicaux de maladies psychiatriques avant de commencer à prendre la varénicline et/ou un facteur déclencheur pour l'événement. »

Lors d'une étude par observation plus récente menée en Nouvelle-Zélande auprès de 3 145 personnes recevant de la varénicline, on a constaté un taux de dépression de 3 %. Il y a eu aussi deux tentatives de suicide et deux cas de pensées suicidaires après l'amorce du traitement à la varénicline. Ces quatre cas (deux tentatives et deux cas de pensées suicidaires) concernaient 0,13 % des participants inscrits à cette étude.

Les responsables d'une étude par observation beaucoup plus grande (80 660 participants) ont cherché à déterminer si la thérapie de remplacement de la nicotine, le bupropion ou la varénicline pouvaient être associés à des tentatives de suicide, à des suicides réussis, à des actes autodestructeurs ou à la dépression. Près de 11 000 personnes ont reçu de la varénicline dans le cadre de cette étude. Aucun lien clair n'a été relevé entre la varénicline et les suicides (deux cas) ou les tentatives de suicide (166 cas). Toutefois, compte tenu de la nature de l'étude en question, on ne peut écarter la possibilité d'un lien entre l'augmentation du risque de comportements suicidaires et la prise de la varénicline. Il n'y avait pourtant aucun risque accru de dépression ou de pensées suicidaires chez les participants sous varénicline; ces dernières peuvent supposément être des précurseurs de pensées menant à des actes autodestructeurs.

Les études par observation ne peuvent fournir de conclusions définitives quant à une éventuelle relation de cause et effet; autrement dit, elles ne peuvent prouver que la varénicline a causé (ou non) le suicide de certaines personnes. Toutefois, compte tenu de l'ensemble des résultats des études par observation décrites ci-dessus, s'il existe un risque accru de pensées autodestructrices ou de tentatives suicides associées à la varénicline, il est très, très faible. Il n'empêche que l'information relative à la prescription de la varénicline comporte maintenant au Canada les avertissements suivants destinés à prévenir tout geste autodestructeur de la part des patients recevant ce médicament :

  • « Il faut discuter avec le patient des avantages et des risques de toutes les options antitabagiques avant d’instaurer le traitement. »
  • « Tous les patients qui tentent de s’affranchir du tabac à l’aide de Champix, de même que leur famille et leurs aidants, doivent être avertis de la nécessité de demeurer à l’affût de la présence d’une humeur dépressive, d’agitation, d’agressivité, d’hostilité ou de modifications comportementales ou de la pensée inhabituelles, ou encore d’un comportement ou d’idées suicidaires. »
  • « Il faut dire aux patients de cesser de prendre Champix immédiatement et de communiquer avec leur médecin s’ils éprouvent ces symptômes ou si leur entourage observe de tels symptômes chez eux. Dans beaucoup de cas signalés dans le cadre du programme de pharmacovigilance, les symptômes se sont résorbés après l’arrêt du traitement par Champix, mais dans certains autres, ils ont persisté. Par conséquent, on recommande d’effectuer une surveillance et d’offrir un soutien continu jusqu’à ce que les symptômes disparaissent. »
  • Consommation d’alcool : « Il faut informer les patients que la consommation d’alcool peut accroître le risque de manifestations indésirables psychiatriques durant le traitement par Champix. »
  • Patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques : « Une surveillance étroite par un professionnel de la santé s’impose chez les patients qui sont aux prises avec des affections psychiatriques concomitantes, même bien maîtrisées, ou qui ont des antécédents de symptômes psychiatriques, afin de pouvoir déceler toute apparition ou aggravation de manifestations psychiatriques. »

Controverse à propos des risques de maladies cardiaques

En juillet 2011, des chercheurs à Baltimore ont passé en revue 14 essais cliniques sur la varénicline menés auprès de 8 216 personnes. Ils ont ensuite publié leurs résultats dans le Journal de l'Association médicale canadienne ou CMAJ, la plus prestigieuse des revues scientifiques canadiennes. L'équipe de Baltimore a conclu qu'il y avait un risque très faible, mais statistiquement significatif d' « événements cardiovasculaires » associé à l'utilisation de la varénicline. Le terme « événements » incluait les suivants : crise cardiaque, anomalie de la fréquence cardiaque, insuffisance cardiaque, mort subite ou décès de causes cardiovasculaires.

Les résultats ont été les suivants : 52 événements chez 4 908 personnes recevant de la varénicline (1,06 %) et 27 événements chez 3 308 personnes recevant le placebo (0,82 %).

Cette étude américaine n'était pas originale dans la mesure où elle avait recours à un outil statistique appelée méta-analyse pour revoir 14 études précédemment complétées. Aucun de ces 14 essais n'avait été conçu pour évaluer les résultats cardiovasculaires; de plus, les responsables de ces essais avaient recruté des participants au sein de populations différentes pour des durées différentes. Tous ces facteurs auraient pu causer par inadvertance une interprétation faussée des résultats de l'analyse. Compte tenu de ces limitations, les résultats de l'équipe de Baltimore ne sont pas définitifs. Ils soulèvent tout de même la possibilité que la varénicline soit associée à des événements cardiovasculaires dans des cas rares. 

Il vaut la peine de souligner que près de 1 % des personnes sous placebo ont vécu un événement cardiovasculaire lors des études évaluées par l'équipe de Baltimore. Ce résultat laisse croire que le sevrage de la nicotine lui-même pourrait jouer un rôle dans l'exacerbation des maladies cardiovasculaires sous-jacentes.

Il faut aussi souligner que la compagnie Pfizer, fabricant de la varénicline, conteste la validité de la méta-analyse.

Il n'empêche que les autorités réglementaires américaines ont ajouté un avertissement au sujet de l'utilisation de la varénicline chez les patients ayant une « maladie cardiovasculaire stable », tout en affirmant que le risque de problèmes cardiovasculaires associé à la varénicline était « faible ». De plus, compte tenu des bienfaits généraux que procure la varénicline en aidant les gens à arrêter de fumer (facteur de risque indépendant de maladies cardiovasculaires), la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a affirmé ceci : « Le risque absolu d'événements cardiovasculaires indésirables avec le Chantix est faible par rapport à son efficacité ». La FDA encourage les médecins à « prendre en considération les bienfaits potentiels de [la varénicline] et les risques potentiels avant de prescrire le médicament à leurs patients atteints de maladies cardiovasculaires. »

Dans l'Union européenne, les autorités réglementaires ont adopté une approche différente. Comme elle « n'a pas été en mesure de tirer des conclusions fermes à partir de la méta-analyse » (allusion à la présence d'erreurs dans celle-ci), la European Medicines Agency (EMA) a fait la déclaration suivante : « le risque légèrement accru d'événements cardiovasculaires signalé par les auteurs de l'étude ne l'emporte pas sur les bienfaits du Champix quant à l'arrêt du tabagisme ».

De plus, au lieu d'émettre un avertissement, l'EMA a demandé à Pfizer d'ajouter plus de renseignements concernant les événements cardiovasculaires à l'information médicale accompagnant le médicament en Europe.

La varénicline contre la cigarette

Après avoir passé en revue des données concernant la varénicline, des chercheurs du Mayo Clinic College of Medicine ont fait la déclaration suivante :

« Plus de la moitié des fumeurs à long terme mourront d'une maladie liée au tabac, alors que le risque d'événements indésirables potentiellement mortels ou graves associés à la pharmacothérapie visant la cessation du tabagisme est infime. La pharmacothérapie pour la dépendance au tabac figure également parmi les interventions préventives les plus rentables en matière de santé. Étant donné tous ces facteurs, le rapport risques-avantages favorise fortement la pharmacothérapie pour le traitement de la dépendance au tabac pour pratiquement tous les fumeurs qui sont motivés à arrêter. »

Ressources :

Société canadienne du cancer : Tabagisme et tabac

L'Association pulmonaire du Canada : Tabagisme

Santé et services sociaux Québec : Tabagisme

CATIE : S’en aller en fumée

Remerciement

Nous tenons à remercier Marek Smieja, MD, Ph.D., de l'Université McMaster pour sa précieuse collaboration à la préparation de cet article.

                                                                                    —Sean R. Hosein

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