Nouvelles CATIE

14 octobre 2010 

Une étude révèle qu'il est possible d'améliorer le taux de vitamine D en remplaçant l'éfavirenz par le darunavir

Dans l'article précédent de Nouvelles-CATIE, nous avons rapporté que des chercheurs américains avaient trouvé que l'exposition à l'éfavirenz (Sustiva, Stocrin et dans Atripla) semblait causer une baisse du taux de vitamine D. Dans le présent article, nous rendons compte du travail apparenté effectué par des chercheurs de plusieurs pays européens. En plus de confirmer ce lien apparent entre l'éfavirenz et la baisse du taux de vitamine D, ces chercheurs ont constaté qu'il était possible d'accroître la quantité de cette vitamine dans le sang en remplaçant l'éfavirenz par le darunavir-ritonavir (Prezista-Norvir). De plus, cette deuxième étude a permis de découvrir du nouveau, soit un lien apparent entre l'exposition à l'AZT (zidovudine, Retrovir) et un faible taux de vitamine D.

Détails de l'étude

L'équipe de l'étude Monet a recruté des personnes séropositives (PVVIH) qui suivaient un traitement anti-VIH (couramment appelé trithérapie ou multithérapie) consistant généralement en deux analogues nucléosidiques (INTI) et soit un analogue nucléosidique (INNTI), soit un inhibiteur de la protéase (IP). Tous les volontaires avaient une charge virale de moins de 50 copies/ml et aucun antécédent d'échec virologique. Une fois admis à l'étude, les participants ont été affectés au hasard à deux groupes pour recevoir un des traitements suivants :

  • monothérapie – daruanvir-ritonavir 800-100 mg, une fois par jour
  • trithérapie – darunavir-ritonavir 800-100 mg, une fois par jour + deux analogues nucléosidiques

Deux cent cinquante-six (256) volontaires ont été recrutés pour l'étude Monet, mais le taux de vitamine D avant et après l'admission à l'étude n'a été évalué que chez 219 participants. Ceux-ci ont donc été choisis pour la sous-étude sur la vitamine D. Le profil moyen des participants admis à l'étude Monet était le suivant :

  • 20 % de femmes, 80 % d'hommes
  • 91 % de race blanche
  • âge – 43 ans
  • compte de CD4+ – 600 cellules

Avant d'être admis à l'étude, les participants utilisaient les médicaments antirétroviraux suivants :

  • éfavirenz – 61 personnes
  • lopinavir-ritonavir (Kaletra) – 52 personnes
  • atazanavir (Reyataz)-ritonavir – 30 personnes
  • saquinavir (Invirase)-ritonavir – 25 personnes
  • nevirapine (Viramune) – 22 personnes

De plus, 10 volontaires prenaient du Trizivir, une co-formulation  d'analogues nucléosidiques qui renferme dans une seule pilule de l'AZT, du 3TC et de l'abacavir.

Les analogues nucléosidiques couramment utilisés comprenaient l'AZT, le ténofovir (Viread et dans Truvada) et l'abacavir (Ziagen et dans Kivexa).

L'analyse des données aux fins de la sous-étude sur la vitamine D a été effectuée au début puis de nouveau à la 96e semaine. Aucun participant n'a pris de supplément de vitamine D durant cette période.

Résultats

Le fait d'avoir un faible taux de vitamine D au début de l'étude, juste avant la prise du darunavir-ritonavir, était associé aux facteurs suivants :

  • admission à l'étude dans les mois de janvier à avril (alors que l'exposition aux rayons de soleil est réduite dans l'hémisphère nord)
  • race noire
  • prise de l'éfavirenz
  • prise de l'AZT

Tous ces facteurs sont significatifs du point de vue statistique.

Même si le risque de carence grave en vitamine D était de 50 % chez les participants recevant de l'éfavirenz, ce chiffre n'est pas significatif du point de statistique.

Résultats — semaine 96

Après presque deux ans d'exposition au darunavir-ritonavir, le nombre de participants présentant une carence en vitamine D avait diminué et ce, peu importe la trithérapie qu'ils avaient suivie auparavant.

La comparaison des deux traitements à l'étude — darunavir-ritonavir en monothérapie ou en association avec deux analogues nucléosidiques — n'a pas révélé de différences entre leurs effets sur les taux de vitamine D.

Chez les participants qui avaient utilisé précédemment de l'éfavirenz et/ou de l'AZT mais qui avaient cessé de prendre ces derniers après leur admission à l'étude Monet, les taux de vitamine D ont augmenté d'à peu près 30 %, comparativement aux participants qui avaient utilisé d'autres analogues nucléosidiques. Il s'agit d'une différence significative du point de vue statistique.

Que veulent dire ces résultats?

Les participants inscrits à cette sous-étude sur la vitamine D prenaient une grande variété de médicaments anti-VIH avant de s'inscrire à l'étude Monet. Cela aurait pu causer, par inadvertance, des interprétations biaisées des données. Il reste que cette sous-étude était fondée sur un essai clinique randomisé et contrôlé, ce qui aide beaucoup à réduire le risque de biais.

Dans le cadre d'expériences de laboratoire sur des cellules exposées à l'éfavirenz, d'autres chercheurs avaient trouvé que celui-ci pouvait supprimer l'activité d'enzymes participant au processus de conversion de la vitamine D en sa forme active, soit la vitamine D3. L'éfavirenz semble agir de sorte que ce processus donne lieu à la production de composés inactifs. Mentionnons que ce problème se produit aussi sous l'effet des médicaments anticonvulsivants.

Il est à noter que, depuis plusieurs années, des rapports de cas et des études transversales font état du lien entre l'éfavirenz et la baisse de la vitamine D.

L'éfavirenz est-il le seul coupable?

L'étude Monet a permis de constater un lien entre l'exposition à l'AZT et un faible taux de vitamine D. C'est la première fois qu'un tel problème a été observé dans le cadre d'un essai clinique randomisé, et une autre étude est nécessaire pour le confirmer. Que l'AZT exerce possiblement cet effet est surprenant et les raisons ne sont pas claires.

D'autres médicaments couramment utilisés pour le traitement du VIH doivent être évalués pour déterminer les risques éventuels pour la production de vitamine D3  dans le corps. Selon un rapport publié jusqu'à présent, l'antibiotique rifabutine (Mycobutin) aurait exercé un effet sur le taux de vitamine D chez un homme vivant avec le VIH, mais une confirmation est nécessaire.

Non seulement dans le Nord

Plusieurs études ont documenté des carences en vitamine D chez des personnes séropositives vivant dans l'hémisphère nord, tant à l'époque précédant l’arrivée de la trithérapie qu'au cours de la dernière décennie. Cependant, des cas de carence ont également été observés dans des pays tropicaux comme le Brésil, l'Inde et la Tanzanie et ce, que des médicaments antirétroviraux soient utilisés ou pas.

Conséquences cliniques

Les effets cliniques à court terme de la carence en vitamine D ne sont pas clairs. Pour la majorité des personnes recevant de l'éfavirenz, on n'a pas rapporté de nombreux cas de fractures. L'éfavirenz a une puissante activité anti-VIH et est un composant commode et efficace de nombreuses combinaisons antirétrovirales. Ainsi, à en juger par les cas rapportés à ce jour, il serait malavisé pour les médecins de remplacer immédiatement l'éfavirenz par un autre médicament dans la trithérapie de leurs patients.

Il n'empêche qu'il serait peut-être prudent de faire subir des évaluations du taux de vitamine D à toutes les personnes séropositives et, si nécessaire, de leur prescrire des suppléments de vitamin D3 pour ramener le taux de vitamine dans la fourchette normale. Pour accroître le taux de vitamine D chez les PVVIH en état de carence, une dose quotidienne minimale de 2000 UI pourrait s'avérer nécessaire, selon des médecins des Pays-Bas et du Royaume-Uni. Même si des doses aussi élevées sont utilisées, le taux de vitamine D risque de mettre des mois à atteindre un niveau normal chez certaines personnes. De temps en temps, des doses bien plus élevées sont nécessaires pour une courte période.

Pistes futures

La sous-étude sur la vitamine D de l'essai Monet n'a pas prouvé que l'exposition à l'éfavirenz ou à l'AZT causait une carence en vitamine D. Elle sert toutefois à souligner la possibilité d'un lien entre l'éfavirenz et des problèmes liés à la vitamine D. Il faudra des essais cliniques conçus spécialement pour explorer l'impact de l'éfavirenz sur la vitamine D, tant dans le sang qu'au niveau cellulaire et plus particulièrement dans les organes participant à la production et au métabolisme de la vitamine D, tels que la peau, le foie et les reins. Il faudra aussi des essais cliniques pour évaluer l'innocuité et l'efficacité à long terme de différentes doses de vitamine D3. À ce propos, notons que lors d'une étude de courte durée, on a constaté une augmentation inattendue de l'insulinorésistance (prédiabète) chez des personnes recevant de la vitamine D3 à raison de 2000 UI/jour. Par contre, lors d'un essai contrôlé contre placebo mené chez des femmes séronégatives, la prise de 4000 UI/par de vitamine D3 n'a pas augmenté l'insulinorésistance et semble avoir réduit le risque de diabète.

La vitamine D et la santé

Les résultats d'expériences de laboratoire et d'études par observation menées auprès de personnes séronégatives laissent croire qu'un faible taux de  vitamine D3 pourrait jouer un rôle dans une variété d'affections médicales, tels que certains cancers et nombre de maladies inflammatoires et cardiovasculaires. Malheureusement, l'utilité des études par observation, peu importe l'envergure, se limite à relever des associations. Elles ne peuvent prouver de lien de cause à effet; autrement dit, elles ne peuvent prouver que la vitamine D réduit le risque de certaines maladies. Comme l'inflammation semble être une caractéristique de l'infection au VIH, on aurait peut-être intérêt à concevoir et à mener des études rigoureuses pour évaluer l'impact à long terme de la vitamine D3 sur l'inflammation, les maladies cardiovasculaires, l'insulinorésistance, le cancer et la survie chez les personnes vivant avec le VIH.

—Sean R. Hosein

RÉFÉRENCES :

  1. Haug CJ, Aukrust P, Haug E, et al. Severe deficiency of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in human immunodeficiency virus infection: association with immunological hyperactivity and only minor changes in calcium homeostasis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1998 Nov;83(11):3832-8.
  2. Conrado T, Miranda-Filho Dde B, Bandeira F. Vitamin D deficiency in HIV-infected individuals: one more risk factor for bone loss and cardiovascular disease? Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia. 2010 Mar;54(2):118-22.
  3. Paul TV, Asha HS, Thomas N, et al. Hypovitaminosis D and bone mineral density in human immunodeficiency virus-infected men from India, with or without antiretroviral therapy. Endocrine Practice. 2010 Jul-Aug;16(4):547-53.
  4. Wasserman P, Rubin DS. Highly prevalent vitamin D deficiency and insufficiency in an urban cohort of HIV-infected men under care. AIDS Patient Care and STDS. 2010 Apr;24(4):223-7.
  5. Mueller NJ, Fux CA, Ledergerber B, et al. High prevalence of severe vitamin D deficiency in combined antiretroviral therapy-naive and successfully treated Swiss HIV patients. AIDS. 2010 May 15;24(8):1127-34.
  6. Mehta S, Giovannucci E, Mugusi FM, et al. Vitamin D status of HIV-infected women and its association with HIV disease progression, anemia, and mortality. PLoS One. 2010 Jan 19;5(1):e8770.
  7. Bang UC, Shakar SA, Hitz MF, et al. Deficiency of 25-hydroxyvitamin D in male HIV-positive patients: a descriptive cross-sectional study. Scandinavian Journal of Infectious Diseases. 2010 Apr;42(4):306-10.
  8. Mehta S, Hunter DJ, Mugusi FM, et al. Perinatal outcomes, including mother-to-child transmission of HIV, and child mortality and their association with maternal vitamin D status in Tanzania. Journal of Infectious Diseases. 2009 Oct 1;200(7):1022-30.
  9. Rodríguez M, Daniels B, Gunawardene S, et al. High frequency of vitamin D deficiency in ambulatory HIV-positive patients. AIDS Research and Human Retroviruses. 2009 Jan;25(1):9-14.
  10. Van Den Bout-Van Den Beukel CJ, Fievez L, Michels M, et al. Vitamin D deficiency among HIV type 1-infected individuals in the Netherlands: effects of antiretroviral therapy. AIDS Research and Human Retroviruses. 2008 Nov;24(11):1375-82.
  11. Welz T, Childs K, Ibrahim F, et al. Efavirenz is associated with severe vitamin D deficiency and increased alkaline phosphatase. AIDS 2010 Jul 31;24(12):1923-8.
  12. Gyllensten K, Josephson F, Lidman K, et al. Severe vitamin D deficiency diagnosed after introduction of antiretroviral therapy including efavirenz in a patient living at latitude 59 degrees N. AIDS 2006 Sep 11;20(14):1906-7.
  13. Ikezoe T, Bandobashi K, Yang Y, et al. HIV-1 protease inhibitor ritonavir potentiates the effect of 1,25-dihydroxyvitamin D3 to induce growth arrest and differentiation of human myeloid leukemia cells via down-regulation of CYP24. Leukemia Research. 2006 Aug;30(8):1005-11.
  14. Ellfolk M, Norlin M, Gyllensten K, et al. Regulation of human vitamin D(3) 25-hydroxylases in dermal fibroblasts and prostate cancer LNCaP cells. Molecular Pharmacology. 2009 Jun;75(6):1392-9.
  15. Cozzolino M, Vidal M, Arcidiacono MV, et al. HIV-protease inhibitors impair vitamin D bioactivation to 1,25-dihydroxyvitamin D. AIDS. 2003 Mar 7;17(4):513-20.
  16. Spector SA. Vitamin D earns more than a passing grade. Journal of Infectious Diseases. 2009 Oct 1;200(7):1015-7.
  17. van den Bout-van den Beukel CJ, van den Bos M, Oyen WJ, et al. The effect of cholecalciferol supplementation on vitamin D levels and insulin sensitivity is dose related in vitamin D-deficient HIV-1-infected patients. HIV Medicine. 2008 Oct;9(9):771-9.
  18. von Hurst PR, Stonehouse W, Coad J. Vitamin D supplementation reduces insulin resistance in South Asian women living in New Zealand who are insulin resistant and vitamin D deficient – a randomised, placebo-controlled trial. British Journal of Nutrition. 2010 Feb;103(4):549-55.
  19. Bolland MJ, Grey A, Horne AM, et al. Osteomalacia in an HIV-infected man receiving rifabutin, a cytochrome P450 enzyme inducer: a case report. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials. 2008 Jan 28;7:3.
  20. Engel P, Fagherazzi G, Boutten A, et al. Serum 25(OH) vitamin D and risk of breast cancer: a nested case-control study from the French E3N cohort. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2010 Sep;19(9):2341-50.
  21. Michaëlsson K, Baron JA, Snellman G, et al. Plasma vitamin D and mortality in older men: a community-based prospective cohort study. American Journal of Clinical Nutrition. 2010 Oct;92(4):841-8.
  22. Reddy Vanga S, Good M, Howard PA, et al. Role of vitamin D in cardiovascular health. American Journal of Cardiology. 2010 Sep 15;106(6):798-805.
  23. Fox J, Peters B, Prakash M, et al. Improvement in vitamin D deficiency following antiretroviral regime change: results from the MONET trial. AIDS Research and Human Retroviruses. 2010;26(11): in press.
  24. Brown TT, McComsey GA. Association between initiation of antiretroviral therapy with efavirenz and decreases in 25-hydroxyvitamin D. Antiviral Therapy. 2010;15(3):425-9.

Travaillez-vous dans le domaine du VIH ou de l’hépatite C?
Veuillez remplir un court sondage pour donner votre rétroaction sur CATIE et votre nom pourra être inscrit à un tirage pour gagner une carte-cadeau.