Une étude albertaine explore les raisons du rétablissement immunitaire incomplet de personnes séropositives ayant une charge virale indétectable

• Le rapport entre les lymphocytes CD4+ et CD8+ est un marqueur de la santé immunitaire des personnes séropositives
• Ce rapport ne revient pas à la normale chez toutes les personnes suivant un traitement efficace contre le VIH
• Une étude albertaine menée auprès de 2 179 personnes a cerné des facteurs contribuant à un rapport CD4+/CD8+ sous-optimal

En 1981, des médecins aux États-Unis ont fait état d’un nombre croissant de personnes présentant des infections graves et parfois mortelles sans cause sous-jacente évidente. On a fini par appeler cette maladie le sida (syndrome d’immunodéficience acquise). À l’époque en question, un grand nombre des personnes touchées étaient des hommes gais et bisexuels présentant un déficit en lymphocytes T. En 1983, des scientifiques à l’Institut Pasteur de Paris ont isolé un virus qui porte depuis lors le nom de VIH. Un aspect fondamental de l’infection par le VIH réside dans le fait que le virus s’attaque directement et indirectement aux lymphocytes T, et plus particulièrement à un sous-groupe de ceux-ci appelés lymphocytes T CD4+.

Types de cellules et rapports

Il existe deux catégories principales de lymphocytes T, comme suit : 

• Lymphocytes T CD4+ : Ce sous-groupe de lymphocytes T aide à mobiliser différentes parties du système immunitaire et à coordonner leur réponse aux infections. Au fur et à mesure que le VIH s’attaque à ces cellules, le déclin de leur nombre dans le sang est étroitement lié au déclin du système immunitaire et au risque accru d’infections potentiellement mortelles. La surveillance des comptes de lymphocytes T CD4+ est un élément important de toute évaluation de l’efficacité des traitements contre le VIH (traitements antirétroviraux ou TAR); 
• Lymphocytes T CD8+ : Les lymphocytes T de ce sous-groupe s’attaquent directement aux virus et à d’autres microbes, ainsi qu’aux cellules infectées et aux cancers. 

Si l’infection par le VIH n’est pas traitée, le fonctionnement de ces cellules se détériore graduellement. À mesure que l’infection évolue, le nombre de lymphocytes T CD4+ diminue, tandis que le nombre de lymphocytes T CD8+ augmente. De plus, les lymphocytes T CD8+ deviennent de plus en plus dysfonctionnels.

Impact du TAR, VIH chronique et inflammation

Lorsqu’il est utilisé comme il se doit, le TAR exerce un énorme impact sur le système immunitaire. L’effet le plus important réside dans l’inhibition de la production de cellules infectées par le VIH. Au fur et à mesure que la quantité de VIH diminue, le système immunitaire commence à se rétablir. Le compte de lymphocytes T CD4+ augmente, atteignant parfois des valeurs normales; quant aux lymphocytes T CD8+, leur nombre commence à diminuer et retombe dans la fourchette normale jusqu’à un certain point. Ces changements réduisent énormément le risque d’infections liées au sida. Les bienfaits à long terme du TAR sont tellement importants que de nombreuses personnes sous TAR vivent généralement en bonne santé jusqu’à un âge avancé de nos jours. 

Bien que les bienfaits du TAR soient nombreux, les scientifiques ont découvert des défauts subtils dans le système immunitaire de certaines personnes sous traitement. Entre autres, le système immunitaire reste chroniquement activé malgré l’inhibition du VIH accomplie par le TAR. On constate également de l’inflammation excessive dans le système immunitaire. La raison de ces effets n’est pas claire, mais il est probable que l’inflammation chronique et l’activation persistante du système immunitaire font en sorte que ce dernier a de la difficulté à se débarrasser complètement du VIH. 

Réservoir et inflammation chronique

Le traitement efficace rend le VIH indétectable dans le sang et entraîne des bienfaits pour la santé globale de la personne traitée. De plus, des études bien conçues ont révélé que les personnes ayant une charge virale indétectable ne peuvent transmettre le virus à leurs partenaires sexuel·le·s. Or, même si le TAR est utilisé comme il se doit, de faibles quantités de VIH se trouvent encore dans des lymphocytes CD4+ profondément enfouis dans certains tissus, dont les ganglions lymphatiques, la rate, le cerveau, les tissus lymphoïdes enveloppant les intestins. Les scientifiques appellent ces quantités résiduelles de virus le réservoir. 

En présence du fardeau chronique que constituent les cellules infectées par le VIH, il est probable que de faibles quantités de protéines virales sont libérées de temps en temps dans la circulation. Il est également probable que ces protéines contribuent aux défauts immunitaires légers et persistants que l’on découvre chez des personnes vivant avec le VIH. 

Notons aussi que, à long terme, l’inflammation chronique dans le système immunitaire contribue vraisemblablement à l’inflammation dans d’autres tissus. Cela peut se produire parce que les cellules immunitaires sont dispersées partout dans le corps dans différents organes et tissus où elles ont pour rôle de défendre l’organisme contre les microbes envahissants. Or, si ces cellules immunitaires largement dispersées sont activées et enflammées, elles finissent par libérer des signaux chimiques qui causent de l’inflammation dans les tissus et les organes dans lesquels elles sont en train de patrouiller. Pour sa part, l’inflammation chronique causerait théoriquement un risque accru des problèmes suivants :

• hypertension
• prédiabète et diabète
• taux anormaux de cholestérol
• insuffisance rénale chronique
• amincissement osseux
• dépression
• faiblesse musculaire
• maladies dégénératives touchant le cerveau
• certains types de cancer

Notons que les scientifiques ont également constaté des indices de vieillissement prématuré dans le système immunitaire de certaines personnes suivant un TAR.

Malgré la complexité de ces constats et leurs implications, il reste important que les personnes séropositives continuent d’obtenir des soins, qu’elles commencent le TAR le plus tôt possible après le diagnostic et qu’elles atteignent et maintiennent une charge virale indétectable. Comme nous l’avons mentionné plus tôt, de nombreuses personnes sous TAR jouissent d’une espérance de vie quasi normale de nos jours grâce au maintien d’une charge virale indétectable.

Les scientifiques continuent d’expérimenter de nombreuses façons de réduire le fardeau du réservoir et de guérir au bout du compte l’infection par le VIH.

Rapport CD4/CD8

De nombreuses personnes sous TAR bénéficient d’une augmentation de leur compte de lymphocytes CD4+ grâce à l’inhibition du VIH. Chez certaines d’entre elles, le compte de CD4+ atteint même un niveau normal, soit 500 cellules/mm³ ou plus. Cependant, malgré ce changement favorable, certaines études ont révélé qu’une mesure particulière de la santé globale du système immunitaire, soit le rapport CD4/CD8, n’est pas nécessairement normalisée. Chez les personnes dotées d’un système immunitaire en bonne santé, ce rapport se situe à 1,0 ou plus. Chez les personnes séropositives dont le VIH n’est pas traité (ou encore chez les personnes séronégatives atteintes de cancer), le rapport est généralement inférieur à 1,0. 

Des études menées auprès de personnes séropositives ont permis de constater un lien entre un rapport CD4/CD8 sous-optimal et un risque accru de plusieurs complications, dont les suivantes : 

• maladies cardiovasculaires
• maladies gastro-intestinales
• complications rénales
• certains cancers

Étude albertaine

Pour mieux comprendre les changements se produisant dans le système immunitaire des personnes sous TAR, une équipe de scientifiques de l’Université de Calgary et de la Southern Alberta HIV Clinic a mené une étude. L’équipe s’est concentrée sur le rapport CD4/CD8 des personnes séropositives dont la charge virale était indétectable grâce au TAR. L’équipe a souhaité cerner des facteurs susceptibles d’expliquer pourquoi le rapport CD4/CD8 de certaines personnes ne se normalisait pas malgré l’usage prolongé d’un TAR.

L’équipe de recherche a analysé des données se rapportant à la santé de 2 179 personnes séropositives suivies entre janvier 1998 et juin 2022, soit une période de 24 ans. La participation de celles-ci a duré en moyenne une décennie. Selon l’équipe de recherche, la plupart des participant⋅e⋅s étaient des hommes blancs cisgenres qui s’identifiaient comme gais, bisexuels ou hétérosexuels. La proportion de personnes qui utilisaient des drogues était relativement faible. Au moment de leur admission à l’étude, les participant⋅e⋅s avaient en moyenne 35 ans et un compte de CD4+ de 257 cellules/mm³.

Rétablissement des comptes de lymphocytes T CD4+

Âge

Selon l’équipe de recherche, les participant⋅e⋅s qui ont commencé l’étude à l’âge de 51 ans ou plus étaient 41 % moins susceptibles de voir leur compte de CD4+ atteindre la barre des 500 cellules/mm³. Les participant⋅e⋅s de moins de 30 ans étaient plus susceptibles de connaître une normalisation de leur compte de CD4+. Ce résultat n’est pas surprenant parce que le système immunitaire s’affaiblit légèrement avec les années qui passent, et les jeunes adultes ont généralement un système immunitaire plus solide que les personnes plus âgées. Notons aussi que des études antérieures avaient révélé que les personnes qui commençaient le TAR à un âge avancé étaient moins susceptibles que les personnes plus jeunes de voir leur compte de CD4+ atteindre un niveau élevé.

Sexe

L’équipe de recherche a constaté que les femmes cisgenres étaient 42 % plus susceptibles que les hommes cisgenres de connaître une normalisation de leur compte de CD4+. Notons à ce sujet que des études antérieures avaient laissé entendre que l’équilibre relatif des œstrogènes (hormone dotée de propriétés anti-inflammatoires) pourrait aider le système immunitaire des femmes à mieux rétablir leur compte de CD4+ sous l’effet du TAR.

Compte de CD4+ élevé au début de l’étude

Comparativement aux personnes dont le compte de CD4+ était relativement faible au début de l’étude, celles qui avaient un compte de CD4+ plus élevé (quoiqu’inférieur à 500 cellules/mm³) étaient plus susceptibles de voir ce dernier atteindre à la longue les 500 cellules/mm³ ou plus. 

Autres facteurs

Plusieurs autres facteurs n’ont pas eu d’incidence sur la normalisation des comptes de CD4+, dont la race ou l’appartenance ethnique, l’année où la personne a commencé l’étude et les facteurs de risque associés au VIH.

Facteurs influant sur le rapport CD4/CD8

Comme nous l’avons mentionné plus tôt, un système immunitaire qui fonctionne bien se caractérise par un rapport CD4/CD8 d’au moins 1,0. 

Âge

Selon l’équipe de recherche, les personnes qui avaient 50 ans ou plus lors de leur admission à l’étude étaient moins susceptibles de bénéficier d’une normalisation de leur rapport CD4/CD8 que les personnes de moins de 30 ans.

Ascendance africaine

Chez les personnes d’ascendance africaine, les chances de connaître une normalisation de leur rapport CD4/CD8 étaient 27 % inférieures à celles des personnes blanches. Une raison possible de cette différence tient au fait que les personnes noires inscrites à cette étude étaient plus susceptibles que les personnes blanches d’être co-infectées par le cytomégalovirus. On trouvera d’autres renseignements sur ce virus plus loin dans ce bulletin.

Avant et après 2007

La normalisation du rapport CD4/CD8 était plus susceptible de se produire chez les personnes inscrites à l’étude en 2007 ou plus tard.

Cela peut s’expliquer pour plusieurs raisons, dont au moins les trois suivantes : 

• Les schémas de TAR offerts depuis 2007 ont inhibé plus efficacement le VIH que les associations de médicaments utilisées auparavant;
• Les schémas de TAR offerts depuis 2007 ont été mieux tolérés et plus faciles à suivre que dans le passé;
• Il se peut que le TAR ait été amorcé plus tôt dans le cours de l’infection par le VIH que dans le passé.

Il est possible que ces facteurs aient contribué à une meilleure observance thérapeutique de la part des participant⋅e⋅s, ce qui expliquerait la plus grande probabilité de l’atteinte d’un rapport CD4/CD8 élevé.

Compte de CD4+ élevé au début de l’étude

Les personnes dont le compte de CD4+ était relativement élevé au début de l’étude, soit 500 cellules/mm³ ou plus, étaient plus susceptibles de connaître une normalisation de leur rapport CD4/CD8 que les personnes dont le compte de CD4+ était plus faible. 

Rapport CD4/CD8 élevé au début de l’étude

De façon générale, les personnes dont le rapport CD4/CD8 était supérieur à 0,3 au début de l’étude étaient plus susceptibles de voir ce dernier se normaliser sous traitement. 

Selon l’équipe de recherche, « plus [les participant⋅e⋅s] vivaient longtemps avec un diagnostic de VIH confirmé sans atteindre un rapport CD4/CD8 de 1,0 ou plus, moins il était probable que cela se produirait durant la période de l’étude ».

CMV : un passager viral 

Le cytomégalovirus (CMV) se trouve couramment chez les adultes, y compris chez de nombreuses personnes vivant avec le VIH. Le CMV fait partie de la famille des virus de l’herpès. Comme le système immunitaire a de la difficulté à éliminer le CMV après l’infection, celle-ci devient chronique. Des études menées auprès de personnes séronégatives ont laissé croire que l’infection par le CMV était associée au vieillissement prématuré du système immunitaire.

L’équipe de recherche albertaine a constaté que les personnes co-infectées par le CMV étaient près de 50 % moins susceptibles de connaître une normalisation de leur rapport CD4/CD8 que les personnes n’ayant pas cette co-infection.

Les résultats d’autres études menées au Canada portent à croire que la co-infection par le CMV joue un rôle dans l’affaiblissement imperceptible du système immunitaire et dans le rétablissement sous-optimal du rapport CD4/CD8 chez les personnes séropositives.

Types de TAR

De nos jours, la plupart des médicaments anti-VIH qui servent de base aux schémas thérapeutiques appartiennent aux classes suivantes (les exemples ci-dessous sont couramment utilisés) :

• inhibiteurs de l’intégrase : bictégravir, cabotégravir, dolutégravir
• inhibiteurs de la protéase : darunavir
• analogues non nucléosidiques : rilpivirine, doravirine, éfavirenz

L’équipe albertaine a constaté qu’aucune classe de médicaments anti-VIH particulière n’a eu d’incidence sur la normalisation du rapport CD4/CD8. 

À retenir

Entre autres, la présente étude doit son importance à la longue durée de sa période de suivi, et ses résultats revêtent une pertinence pour la population canadienne. Elle a révélé que la co-infection par le CMV est probablement un facteur qui empêche le rétablissement du système immunitaire chez certaines personnes, et ce, malgré une bonne observance du TAR. 

Il existe d’autres facteurs qui pourraient influer sur le rétablissement immunitaire, y compris les suivants : 

• déséquilibre des bactéries intestinales
• affaiblissement de l’intégrité de la paroi intestinale, ce qui pourrait permettre à des bactéries et à leurs toxines d’entrer dans le corps et de causer de l’inflammation et l’activation immunitaire
• affections inflammatoires comme la maladie de Crohn et la colite
• co-infections additionnelles comme celle par le virus de l’hépatite B chronique (VHB)
• faible libération de protéines du VIH à partir des cellules infectées
• diagnostic et amorce tardifs du traitement contre le VIH

Cette étude souligne l’importance d’assurer en temps opportun le dépistage et le diagnostic du VIH et l’amorce du traitement.

Des études conçues pour aider davantage de personnes sous TAR à normaliser leur rapport CD4/CD8 pourraient favoriser l’amélioration de la santé de cette population, ainsi qu’une réduction des risques de comorbidités au fil du temps. 

Les scientifiques proposent divers moyens de réduire l’activation immunitaire et l’inflammation excessive qui accompagnent l’infection chronique par le VIH malgré l’usage du TAR. 

Pour en savoir plus sur les essais cliniques en cours, visitez le site Web du CTN+ (Réseau pancanadien d’essais cliniques sur le VIH et les ITSS des IRSC).

—Sean R. Hosein

Ressources

CTN+

Un faible rapport CD4/CD8 peut aider à prévoir le risque de cancer chez les personnes séropositives, selon une étude nord-américaine – Nouvelles CATIE

Lien constaté entre un faible compte de cellules T et un risque accru de cancer chez des personnes séropositives – Nouvelles CATIE

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