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Nouvelles-CATIE : Bulletins de nouvelles concis sur le VIH/sida

L'étude ASSERT — un regard sur la sécurité d'emploi de certains médicaments

Dans les pays à revenu élevé, les deux nucléosidiques suivants sont couramment utilisés dans les schémas de traitement anti-VIH :

• Kivexa – une préparation à dose fixe et à prise une fois par jour réunissant deux médicaments anti-VIH (l'abacavir et la 3TC) commercialisée sous la marque Kivexa au Canada et dans l'Union européenne, mais connue sous le nom d'Epzicom aux États-Unis
• Truvada – une association à dose fixe, également prise une fois par jour, constituée de deux médicaments anti-VIH (le ténofovir et le FTC) et commercialisée sous la marque Truvada dans les pays à haut revenu

Le ténofovir

Avant même que le ténofovir (Viread) n'ait été l'objet d'évaluations auprès de sujets humains, les résultats de quelques-unes des expérimentations animales donnaient à penser que le produit comportait, parmi ses effets secondaires possibles, des effets toxiques sur les reins et un phénomène d'amincissement osseux. Les essais cliniques qui regroupaient des personnes VIH-positives relativement en bonne santé ont été les études dont les données ont servi à l'appui de l'approbation du ténofovir auprès des autorités de réglementation des produits pharmaceutiques. Dans ces essais, les graves effets rénaux toxiques se sont avérés rares, ou aucun cas n'y a été signalé.

Depuis l'approbation du ténofovir, on a fait état d'un nombre croissant de cas de grave toxicité rénale reliée à son utilisation. Récemment, de grands ensembles de données recueillies en Europe occidentale et en Australie font état de lésions rénales graves susceptibles de se produire chez une mince proportion (3  %) d'utilisateurs de ténofovir. Dans certains cas, les reins des personnes touchées peuvent prendre plus d'un an à se rétablir.

L'abacavir

L'utilisation de l'abacavir (Ziagen) a été liée à une réaction d'hypersensibilité qui s'observe chez 5 à 8 % des utilisateurs, réaction qui peut être mortelle si la prise du médicament n'est pas interrompue. Au Canada comme dans la plupart des pays à revenu élevé, les médecins disposent d'un simple test sanguin qui permet de déterminer les personnes à haut risque de cette réaction d'hypersensibilité liée à l'abacavir.

Un grand ensemble de données, appelé DAD, qui regroupe des patients provenant principalement de l'Union européenne, révèle qu'environ 2 % des utilisateurs d'abacavir sont susceptibles de souffrir d'une crise cardiaque. Un autre ensemble de données, celui de la base de données des hôpitaux français, a relié ce phénomène de crises cardiaques observé parmi les utilisateurs de l'abacavir en grande partie à l'injection de drogues illicites telles la cocaïne et l'héroïne. Un autre grand ensemble de données, soit la base de données du Département américain des Anciens combattants, révèle que l'insuffisance rénale, maladie qui augmente le risque de crise cardiaque, pourrait expliquer le bon nombre de crises cardiaques observés chez les utilisateurs de l'abacavir, tout au moins en ce qui concerne les données se rapportant aux anciens combattants américains.

Ces résultats contradictoires ont non seulement eu pour effet de semer la confusion parmi les médecins et leurs patients, mais, à ce jour, il n'existe toujours pas de consensus à l'échelle internationale sur la façon de concilier ces résultats. Pour l'instant, la plupart des lignes directrices de traitement dans les pays à revenu élevé recommandent que l'abacavir soit utilisé avec prudence chez les personnes à risque élevé de maladies cardiovasculaires.

Arrivée de l'étude Assert

Des chercheurs en Europe de l'ouest mènent actuellement une étude randomisée appelée Assert. Cet essai clinique vise principalement à évaluer la sécurité d'emploi, ou innocuité, d'un schéma de traitement à base de Kivexa ou de Truvada. Les résultats après un an des dosages routiniers utilisés en recherche clinique montrent que les deux schémas sont généralement sécuritaires. Cependant, les chercheurs ont constaté, en recourant à un biomarqueur émergent de la toxicité rénale, que les tubules (réseau complexe de tubes et tuyaux des reins) chez les utilisateurs de Truvada ont subi des lésions plus nombreuses comparativement à ce qui a été observé chez les utilisateurs de Kivexa. En outre, l'exposition à Truvada est liée à un phénomène d'amincissement des os. Par ailleurs, les schémas à base de Truvada ont affiché une plus forte activité anti-VIH que les schémas reposant sur le Kivexa. Des taux semblables de sérieux problèmes cardiovasculaires ont été observés autant avec le schéma à base de Kivexa que le schéma à base de Truvada.

Détails de l'étude

En 2007, les chercheurs ont assigné au hasard 385 participants à l'un des schémas suivants :

• Kivexa et éfavirenz (Sustiva) – 192 personnes
• Truvada et éfavirenz – 193 personnes

Les participants étaient des adultes qui avaient peu ou pas d'exposition antérieure à des agents anti-VIH. Leur profil moyen au début de l'étude était le suivant :

• 19 % de femmes, 81 % d'hommes
• âge – 37 ans
• compte de CD4+ – 240 cellules
• charge virale – 115 000 copies/mL
• antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire prématurée – 11 %
• fumeurs – 37 %
• co-infection à l'hépatite C – 9  %
• fonction rénale normale – 68 %

Résultats — Atteinte rénale

Les évaluations classiques de la fonction rénale — fondées sur la mesure d'un produit de dégradation organique, la créatinine — servant à calculer le taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) ont montré que les deux schémas de traitement ont procuré une amélioration de l'état de santé des reins des participants. Toutefois, lorsque les chercheurs se sont servis d'un des marqueurs biologiques émergents, la bêta₂-microglobuline, il est ressorti de nettes différences entre les deux schémas de traitement à l'étude.

Avant d'aborder ces résultats, permettez-nous tout d'abord de présenter quelques renseignements généraux sur la bêta₂-microglobuline. Cette substance est l'un des biomarqueurs émergents dans les cas d'atteinte rénale. Produite dans tout l'organisme, elle subit un processus de filtration au niveau des reins. Dans des conditions normales, elle est totalement réabsorbée par les reins et transformée dans les tubules rénaux de sorte qu'à peine 0,3 % de la bêta₂-microglobuline filtrée se retrouve dans l'urine.

Lorsqu'il y a endommagement des tubules rénaux, la concentration urinaire en bêta₂-microglobuline passe à un niveau, plusieurs centaines de fois, supérieur à la normale. Lors d'expérimentations sur plusieurs centaines de rats, les chercheurs ont constaté que les valeurs de la bêta₂-microglobuline étaient significativement plus élevées par rapport à la créatinine, phénomène qui faciliterait l'établissement du diagnostic des lésions rénales. Dans ces expérimentations animales, la bêta₂-microglobuline urinaire semblait utile comme moyen de détection d'une atteinte rénale subtile alors que cela n'était pas le cas de la créatinine. Plus précisément, l'élévation de la concentration urinaire en bêta₂-microglobuline donne à penser que :

• les parties du rein qui filtrent le sang (les glomérules) sont endommagées
• les parties des reins qui récupèrent les protéines et autres substances indispensables après la filtration du sang sont endommagées

La bêta₂-microglobuline dans l'étude Assert

Chez les personnes qui ont reçu Kivexa, la concentration urinaire en bêta₂-microglobuline a chuté au cours de l'étude pour atteindre un minimum de 53 % des taux préalables au début de l'étude.

En revanche, la concentration urinaire en bêta₂-microglobuline chez les personnes qui recevaient Truvada est passée à un taux 124 % supérieur aux taux observés avant le début de l'étude, concentration qui est demeurée élevée tout au long de l'étude. Cette différence s'est avérée statistiquement significative.

Résultats — Os

Après un an, les utilisateurs Truvada présentaient une plus grande diminution de la densité osseuse que les utilisateurs de Kivexa, comme suit :

Hanche

• Kivexa – baisse de 1,9 % de la densité osseuse
• Truvada – baisse de 3,6 % de la densité osseuse

Colonne vertébrale

• Kivexa – baisse de 1,6 % de la densité osseuse
• Truvada – baisse de 2,4 % de la densité osseuse

Ces différences entre les deux schémas de traitement se sont révélées statistiquement significatives.

Une autre façon d'évaluer les effets des médicaments de l'étude consiste à comparer les changements de l'ostéopénie, trouble où l'amincissement osseux n'est pas aussi marqué que ce qui s'observe dans la forme plus extrême du phénomène d'amincissement osseux qu'est l'ostéoporose.

Abordons tout d'abord les changements osseux observés dans l'ostéopénie à la hanche :

Ostéopénie de la hanche au début de l'étude

• Kivexa – 25 % des participants inscrits à l'étude souffraient d'ostéopénie
• Truvada – 27 % des participants inscrits à l'étude souffraient d'ostéopénie

Ostéopénie de la hanche – semaine 24

• Kivexa – 25 % souffraient d'ostéopénie
• Truvada – 32 % souffraient d'ostéopénie

Ostéopénie de la hanche – semaine 48

• Kivexa – 27 % souffraient d'ostéopénie
• Truvada – 34 % souffraient d'ostéopénie

Voici à présent les données concernant l'ostéopénie de la colonne vertébrale :

Ostéopénie de la colonne vertébrale au début de l'étude

• Kivexa – 26 %
• Truvada – 31 %

Ostéopénie de la colonne vertébrale – semaine 24

• Kivexa – 27 %
• Truvada – 39 %

Ostéopénie de la colonne vertébrale – semaine 48

• Kivexa – 30 %
• Truvada – 38 %

Biomarqueurs osseux

Les chercheurs ont évalué les biomarqueurs de la formation et de la résorption (ou réduction) osseuse au moyen de ce qui suit :

• ostéocalcine
• phosphatase alcaline de l'os
• propeptide amino-terminal du procollagène de type I (P1NP)
• collagène du téléopeptide C-terminal de type 1 (CTx)

En général, les chercheurs ont constaté que plus le taux sanguin des biomarqueurs osseux est élevé, plus la perte de densité minérale osseuse est importante. Les taux de ces biomarqueurs étaient généralement plus élevés chez les participants qui recevaient Truvada.

Résultats — Effets secondaires généraux

En tout, 87  % des participants ont signalé au moins un effet indésirable pendant l'étude, les suivants ayant été les plus fréquents :

• étourdissements
• diarrhée
• symptômes pseudo-grippaux

Ces effets secondaires d'ordre général ont été bien répartis entre les deux schémas de traitement à l'étude.

Résultats — Maladies cardiovasculaires

Comme nous l’avons déjà mentionné, certaines études ont fait ressortir une association entre l'utilisation de l'abacavir et une augmentation du risque de crise cardiaque. Voici la répartition des effets indésirables cardiaques (infarctus du myocarde, grave rétrécissement des artères coronaires, etc.) observés au cours de la première année de l'étude Assert :

• Kivexa – 5 personnes sur 192
• Truvada – 4 personnes sur 193

Cette différence entre Kivexa et Truvada ne s'est pas révélée statistiquement significative.

Bien que les taux de lipides aient augmenté davantage chez les utilisateurs de Kivexa, le rapport moyen entre le cholestérol total et le bon cholestérol (HDL-C) a baissé parmi les utilisateurs de Kivexa et les utilisateurs de Truvada. Il s'agit d'une tendance favorable qui évoque un moindre risque de maladies cardiovasculaires.

Aucune augmentation statistiquement significative n'a été notée dans les concentrations sanguines des marqueurs suivants de l'inflammation :

• protéine C réactive à haute sensibilité (PCRhs)
• interleukine-6 (IL-6)

Les chercheurs ont également évalué les variations de la concentration de la protéine adiponectine. Cette protéine qui est libérée par les cellules adipeuses peut jouer plusieurs rôles dans l'organisme, dont celui peut-être de renforcer les effets de l'hormone insuline.

Un examen distinct de 13 études regroupant près de 15 000 participants séronégatifs à l'égard du VIH est arrivé à la conclusion suivante au sujet de l'adiponectine : « les taux plus élevés d'adiponectine sont associées à un moindre risque de diabète de type 2 ».

À l'année 1 de l'étude Assert, les chercheurs ont constaté que les taux sanguins d'adiponectine avaient augmenté de la proportion suivante par rapport aux valeurs initiales avant le début de l'étude :

• Kivexa – 30 %
• Truvada – 20 %

La différence entre les deux schémas de traitement s'est avérée statistiquement significative.

Résultats — Efficacité

La proportion de participants dont la charge virale était inférieure à 50 copies/mL après une année était la suivante :

• Kivexa – 59 %
• Truvada – 71 %

Cette différence s'est révélée statistiquement significative.

Lorsque les résultats de l'étude Assert étaient analysés uniquement en fonction des participants dont la charge virale avant le début de l'étude était inférieure à 100 000 copies/mL, la proportion de personnes présentant une charge virale inférieure à 50 copies/mL était comme suit :

• Kivexa – 64 %
• Truvada – 75 %

Cette différence quant à la moindre charge virale n'a jamais été signalée auparavant dans le cadre d'études de plus grande envergure, et elle s’avère étonnante.

Abandons

Selon les chercheurs de l'étude Assert, un plus grand nombre de participants du groupe Kivexa a abandonné prématurément l'étude. En effet, le taux d'abandons de l'étude Assert a été anormalement élevé. En outre, les chercheurs ont noté que ces abandons s'étaient produits « avant même [qu'il y ait eu] suppression virologique ». Les chercheurs ont indiqué qu'un bon nombre de ces abandons avaient eu lieu « pour des raisons d'ordre administratif », raisons définies de la manière suivante :

• incapacité de rester en contact avec les participants
• dérogation ou infraction au protocole de l'étude
• décision du participant de quitter l'étude

Il est possible que les nombreux abandons observés dans l'étude Assert étaient liés à la nouvelle émergente (à l'époque), comme en ont fait foi certaines bases de données de recherche, d'une association entre l'abacavir et un risque accru de crise cardiaque. Cela aurait été une possibilité puisque l'étude Assert consistait en un essai clinique randomisé non réalisé à double insu — c'est-à-dire que les chercheurs et les participants savaient qui recevait tel ou tel schéma de traitement.

Comme le taux d'abandons de l'étude Assert voisinait le 30 %, une telle proportion est susceptible d'affaiblir l'aptitude statistique de l’étude à discerner des différences entre le traitement par Kivexa et le traitement par Truvada.

Mise en contexte

Les résultats de l'étude Assert ne représentent qu'un seul morceau d'un plus grand casse-tête — comprendre la sécurité d'emploi, ou l'innocuité, des médicaments suivant leur approbation de mise en marché par les autorités de réglementation. L'étude Assert soulève de nombreuses questions, dont certaines ne pourront être résolues que lors de futurs travaux de recherche. Voici quelques exemples de ces questions :

• À quel taux se chiffre la perte osseuse dans le cas d'une infection à VIH sans traitement?
• Pourquoi la perte osseuse est-elle plus marquée chez les utilisateurs de Truvada?
• L'éfavirenz joue-t-il un rôle dans la perte osseuse tel que constaté dans l'étude Assert?
• L'éfavirenz a-t-il pour effet d'intensifier l'impact apparent du ténofovir sur la santé osseuse?

Bien que cela n'ait pas été étudié dans le cadre de l'étude Assert, les nouvelles données issues de la recherche nous autorisent à penser que l'exposition à l'éfavirenz pourrait interférer avec la production corporelle de la vitamine D₃, c'est-à-dire, la forme active de cette vitamine. Comme la vitamine D₃ joue un rôle dans le maintien de la santé des os (et d'autres systèmes organiques), il est possible que l'exposition à l'éfavirenz ait eu pour effet de réduire le  taux de vitamine D₃, renforçant ainsi le phénomène de perte de densité osseuse observée dans l'étude Assert.

Les chercheurs envisagent de poursuivre la recherche afin d'approfondir ces questions relatives à la sécurité d'emploi des médicaments ainsi que les autres questions qu'ont soulevés les résultats intérimaires issus de l'étude Assert.

—Sean R. Hosein

Date d'affichage: 06/17/2010

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