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Nouvelles-CATIE : Bulletins de nouvelles concis sur le VIH/sida

Incitation à la prudence en ce qui concerne le changement de schémas de traitement

Dans de nombreux pays à revenu élevé et moyen, les médecins traitant les personnes séropositives peuvent choisir plus d’une vingtaine de médicaments appartenant à six catégories différentes pour établir un schéma de traitement. Les facteurs susceptibles d’influencer leur prise de décision quant à leurs choix de médicaments particuliers comprennent les suivants :

• efficacité lors des essais cliniques
• tolérabilité
• présence d’autres maladies (comme les co-infections)
• interactions médicamenteuses
• risque d’effets secondaires à long terme

L’association de deux inhibiteurs de protéase — un inhibiteur de protéase avec un autre inhibiteur de protéase appelé ritonavir (Norvir) — permet de créer une puissante combinaison couramment utilisée en trithérapie pour le VIH. Il existe une combinaison en particulier, lopinavir + ritonavir, qui se prend sous forme d’un seul comprimé à dosage fixe et qui est vendue sous le nom de marque Kaletra. Les schémas de traitements contenant le lopinavir + ritonavir  sont fréquemment utilisés depuis une décennie, car cette combinaison d’inhibiteurs de protéase  a un bon profil d’efficacité et d’innocuité.  Comme le lopinavir-ritonavir est couramment utilisé, au cours des quatre dernières années, les compagnies pharmaceutiques qui fabriquent de nouveaux médicaments anti-VIH ont fait des essais pour comparer l’efficacité de nouveaux médicaments avec le lopinavir-ritonavir ou l’efavirenz (Sustiva et dans Atripla), autre médicament souvent utilisé.

Le raltégravir (Isentress) est un médicament anti-VIH relativement nouveau dont le mode d’action consiste à bloquer l’activité d’une enzyme appelée intégrase. Les cellules infectées par le VIH ont besoin de celle-ci pour fabriquer d’autres virus. Dans le cadre d’essais cliniques évaluant des combinaisons comportant du raltégravir, celui-ci a rapidement supprimé les niveaux du VIH dans le sang, tant chez des patients qui en étaient à leur premier traitement anti-VIH que chez des patients en cours de traitement. De plus, le raltégravir s’est avéré relativement sûr lors des essais cliniques.

Vu que le raltégravir est un nouveau produit sûr et efficace, plusieurs s’intéressent à le substituer à d’autres médicaments anti-VIH déjà utilisés.

Le créateur du raltégravir, Merck and Company, Inc. (Merck Sharp & Dohme ou MSD en dehors de l’Amérique du Nord), a mené deux essais cliniques durant lesquels certains participants ont remplacé un schéma de traitement à base de lopinavir-ritonavir par du raltégravir. Les essais ont été interrompus précocement lorsqu’on a constaté des taux d’échec virologique plus élevés que prévus chez certains patients recevant du raltégravir. Nous parlerons plus tard des raisons possibles de ce résultat inattendu et de ses implications pour la prise de décisions concernant le changement de thérapie.

Détails de l’étude

Des chercheurs d’Australie, de l’Union européenne, d’Amérique du Nord et du Sud, d’Afrique du Sud et de Thaïlande ont recruté des adultes séropositifs pour deux essais cliniques identiques appelés Switchmrk 1 et 2. Tous les participants recevaient une combinaison à base de lopinavir-ritonavir et leur charge virale sanguine était sous la barre des 50 copies depuis trois mois avant leur participation aux essais Switchmrk.

Les volontaires ont été affectés au hasard à deux groupes : le premier a continué de prendre un schéma de traitement à base de lopinavir-ritonavir alors que le deuxième a remplacé celui-ci par un schéma de traitement comportant du raltégravir. Tous les participants ont continué de prendre les autres médicaments faisant partie de leur schéma de traitement, soit deux analogues nucléosidiques dans la majorité des cas. Pour prévenir toute interprétation biaisée des résultats, l’étude était conçue afin que ni les participants ni les chercheurs ne sachent qui prenait quoi avant la fin de l’étude.

Cette étude a été conçue pour prouver que le raltégravir était plus ou moins équivalent (en statistique, on emploie le terme « non inférieur ») au lopinavir-ritonavir dans le cadre d’une multithérapie anti-VIH utilisant ces deux médicaments.

Le profil moyen des participants était le suivant au début de l’étude :

• 22 % de femmes, 78 % d’hommes
• âge – 43 ans
• compte de CD4+ – 450 cellules
• 82 % des participants prenaient du lopinavir-ritonavir depuis plus d’un an
• 37 % recevaient du lopinavir-ritonavir dans le cadre d’un premier schéma de traitement
• 63 % des participants n’avaient pas connu d’échec virologique auparavant

Résultats—lipides

Après 12 semaines, on a constaté des réductions statistiquement significatives dans les taux de lipides, comme suit :

Cholestérol total

• raltégravir : -12 %
• lopinavir-ritonavir : +1 %

Cholestérol non-HDL

On calcule le taux de cholestérol non-HDL en soustrayant le taux de bon cholestérol (c-HDL) du cholestérol total :

• raltégravir : -15 %
• lopinavir-ritonavir : +3 %

Triglycérides

Il arrive souvent que le taux de cette substance graisseuse augmente lorsque le ritonavir est utilisé. Il reste toutefois que la signification de l’augmentation des triglycérides induite par l’utilisation du ritonavir n’est pas claire.

• raltégravir : -42 %
• lopinavir-ritonavir : +6 %

Les autres changements dans les taux de lipides étaient faibles et n’avaient pas de signification statistique, notamment les fluctuations du mauvais cholestérol (LDL) et du bon cholestérol (HDL).

Résultats—changements dans les comptes de CD4+

Après 24 semaines, aucune différence significative n’a été constatée entre les comptes de CD4+ des deux schémas de traitements de l’étude, les changements étant de très faible importance.

Résultats—changements dans les niveaux de VIH

À leur surprise, les chercheurs ont découvert que le taux d’échec virologique était plus élevé dans le groupe prenant du raltégravir (16 %) que dans le groupe prenant du lopinavir-ritonavir (9 %).

Une autre manière d’évaluer le succès global des schémas de traitements sur le plan virologique consiste à déterminer la proportion du  nombre de participants dont la charge virale se situe sous la barre des 50 copies lors de la 24e semaine de l’étude :

• raltégravir – 84%
• lopinavir-ritonavir – 91%

À cause de ces différences dans les résultats virologiques, le raltégravir n’a pas été jugé à peu près équivalent (non inférieur) au lopinavir-ritonavir selon les critères de l’essai clinique.

Mise au point sur l’échec virologique—raltégravir

Au total, 49 participants ont vécu un échec virologique au cours de l’étude, comme suit :

• raltégravir – 32 personnes
• lopinavir-ritonavir – 17 personnes

Sur les 32 patients sous raltégravir en état d’échec virologique, 27 (82 %) ont affirmé que le schéma de traitement à base de lopinavir-ritonavir qu’ils prenaient avant l’étude n’avait pas été leur premier traitement anti-VIH. De plus, 18 de ces 27 personnes (67 %) avaient des antécédents d’échec virologique. Sur ces 18 personnes, seulement 11 étaient en mesure de fournir des échantillons de sang dans lesquels le VIH pouvait être analysé après la fin de l’étude. Des techniciens ont découvert du VIH résistant au raltégravir chez 8 de ces 11 personnes.

Mise au point sur l’échec virologique—lopinavir-ritonavir

Sur les 17 personnes en état d’échec virologique, huit ont affirmé que le schéma de traitement à base de lopinavir-ritonavir qu’elles prenaient avant l’étude n’avait pas été leur premier traitement anti-VIH. De plus, quatre de ces huit personnes (50 %) avaient des antécédents d’échec virologique.

Et si les choses avaient été faites différemment?

Même s’ils n’avaient pas prévu de le faire lorsqu’ils concevaient leur étude, les résultats étonnants ont poussé les chercheurs à analyser ensuite leurs données afin de déterminer l’efficacité de ces schémas de traitements chez les personnes qui n’avaient pas connu d’échec virologique. Voici ce qu’ils ont trouvé :

• raltégravir – 89 % ont bénéficié d’une suppression virologique
• lopinavir-ritonavir – 90 % ont bénéficié d’une suppression virologique

Ce résultat fait ressortir la possibilité que le raltégravir puisse agir très efficacement s’il est réservé à des personnes dont aucun schéma de traitement antérieur n’a échoué.

Effets secondaires

Les participants ont éprouvé des effets secondaires causés par leurs médicaments dans les proportions suivantes :

• raltégravir – 13 %
• lopinavir-ritonavir – 15 %

Effets secondaires—Abandons

Un faible nombre de participants ont abandonné l’étude à cause des effets indésirables des médicaments, comme suit :

• raltégravir – un cas de diarrhée ; un cas de trouble de stress aigu ; un cas d’hypersensibilité ; un cas d’effet secondaire non spécifié ; deux cas d’élévation anormale du taux d’ALT (alanine aminotransferase), une enzyme du foie ;
• lopinavir-ritonavir – un cas de vomissements ; un cas de douleur abdominale avec diarrhée ; un cas de tuberculose ; un cas de diarrhée associée à l’augmentation du taux de créatinine dans le sang.

Trouver un sens dans les résultats virologiques

Le raltégravir avait fait preuve d’une puissante activité anti-VIH lors d’essais cliniques antérieurs, tant chez des patients déjà traités que chez des personnes qui prenaient des médicaments anti-VIH pour la première fois. Lors des essais menés chez des patients déjà traités, le raltégravir s’est montré particulièrement efficace lorsqu’il était utilisé en association avec deux autres agents actifs ou plus.

Les inhibiteurs de la protéase constituent une barrière difficile à surmonter pour le VIH, surtout lorsqu’ils sont pris avec une faible dose de ritonavir. D’ordinaire, les mutations importantes ou critiques du VIH qui rendent le virus résistant aux inhibiteurs de la protéase potentialisés par le ritonavir ne se développent pas rapidement lorsque ces médicaments sont utilisés dans le cadre d’une multithérapie pour le premier traitement contre l’infection au VIH.

Cependant, le raltégravir, tout comme l’efavirenz (Sustiva et dans Atripla), risque de perdre son efficacité si le VIH parvient à  développer une seule mutation importante au raltégravir.

Lors des essais Switchmrk 1 et 2, on n’a pas soumis à des tests les échantillons de sang des volontaires dont le VIH  pouvait être résistant aux médicaments de l’étude, parce que les critères des essais exigeaient que les participants aient une charge virale complètement supprimée. Rappelons qu’il est difficile d’effectuer des tests de résistance lorsque la charge virale est très faible.  De plus, comme les attentes par rapport à l’efficacité du raltégravir étaient très élevées, on n’a pas tenu de dossiers détaillés sur les traitements antérieurs des participants.

Il est possible que certains participants aux essais Switchmrk 1 et 2, particulièrement ceux ayant déjà vécu un épisode d’échec de traitement, avaient probablement acquis un certain degré de résistance aux médicaments qu’ils prenaient au moment de leur admission à l’étude. Ainsi, donner du raltégravir à ces personnes porteuses de mutations résistantes équivalait à leur prescrire du raltégravir en l’absence de tout autre agent actif ou avec seulement des agents partiellement actifs. Par conséquent, le VIH a réussi à résister à l’activité antivirale du raltégravir.

Que faire?

Le Dr Michael Kilby de la Medical University de la Caroline du Sud a affirmé ceci dans la revue  Lancet à propos des résultats des Switchmrk 1 et 2 :

« … dans la mesure du possible, pour assurer une activité soutenue et fiable, même nos agents antirétroviraux les plus prometteurs devraient être utilisés en association avec deux autres médicaments actifs ou plus. »

Les chercheurs responsables des essais Switchmrk ont formulé la recommandation suivante à l’intention des médecins :

« En pratique, les cliniciens doivent réunir toutes les informations de base disponibles, y compris les résultats des tests de résistance et des traitements antérieurs, lorsqu’ils pèsent les risques et les bienfaits éventuels de modifier un schéma de traitement antirétroviral suppressif. »

À surveiller : l’étude Spiral

Des chercheurs espagnols ont mené une étude appelée Spiral aussi conçue pour évaluer l’impact de la substitution du raltégravir au lopinavir-ritonavir chez des patients présentant une stabilité virologique. Les résultats intérimaires de l’essai Spiral devraient être communiqués plus tard en 2010, peut-être à l’occasion de la prochaine Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes (CROI).

—Sean R. Hosein

Date d'affichage: 01/28/2010

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