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janvier 2018 

Dolutégravir + rilpivirine comme traitement d’entretien

Dans le cadre de deux grandes études randomisées appelées Sword-1 et Sword-2, les chercheurs ont réparti en deux groupes plus de 1 000 participants séropositifs sous TAR qui avaient une charge virale indétectable afin de recevoir un des régimes suivants :

  • dolutégravir 50 mg + rilpivirine 25 mg (les deux avec un repas)
  • continuation du régime TAR en cours

Après 48 semaines, 95 % des participants dans les deux groupes avaient une charge virale inférieure à 50 copies/ml. Sur le plan statistique, cela démontre que la combinaison dolutégravir-rilpivirine n’était pas moins efficace (dans le langage technique, on parle de non-infériorité) que le TAR standard à titre de traitement d’entretien. La plupart des effets secondaires signalés par les participants du groupe dolutégravir-rilpivirine étaient légers, et la combinaison s’est généralement révélée sûre.

La combinaison dolutégravir-rilpivirine sera offerte sous forme de coformulation, c’est-à-dire en un seul comprimé, et sera probablement approuvée au Canada et dans l’Union européenne plus tard cette année et vendue sous le nom de marque Juluca.

Détails de l’étude

Les personnes recrutées pour cette étude prenaient leur première ou deuxième combinaison et avaient une charge virale indétectable depuis six mois; de plus, leur VIH n’avait pas acquis de résistance importante aux principales classes de médicaments utilisés (analogues nucléosidiques, analogues non nucléosidiques, inhibiteurs de la protéase et inhibiteurs de l’intégrase). En outre, les participants n’avaient jamais dû changer leur régime initial à cause d’un échec virologique. Selon les chercheurs, aucune personne présentant un « risque substantiel de suicide » ou co-infectée par le virus de l’hépatite B n’a été autorisée à participer parce que ni le dolutégravir ni la rilpivirine n’a d’activité contre ce virus.

Les participants avaient le profil moyen suivant lors de leur admission à l’étude :

  • âge : 43 ans
  • 78 % d’hommes; 22 % de femmes
  • principaux groupes ethnoraciaux : Blancs – 80 %; Noirs – 8 %; Asiatiques – 9 %; Autochtones – 3 %
  • compte de cellules CD4+ : 600 cellules/mm3
  • charge virale : moins de 50 copies/ml

Avant la randomisation, les régimes couramment utilisés incluaient les suivants :

  • éfavirenz + Truvada (TDF + FTC)
  • raltégravir (Isentress) + Truvada
  • darunavir (Prezista) + ritonavir + Truvada

Les résultats obtenus jusqu’à la semaine 48 ont récemment été publiés.

Résultats

Comme les participants commençaient l’étude avec une charge virale déjà supprimée, les chercheurs s’intéressaient à découvrir combien d’entre eux maintiendraient cette suppression jusqu’à la 48e semaine de l’étude. Voici les proportions constatées :

  • dolutégravir-rilpivirine : 95 %
  • TAR standard continu : 95 %

Sur le plan statistique, ces résultats révèlent que la combinaison dolutégravir-rilpivirine n’était pas moins efficace, c’est-à-dire non inférieure au TAR standard.

Les proportions réelles de participants n’ayant pas obtenu de suppression virologique étaient faibles, soit environ 1 % des personnes dans chaque groupe. Les autres 4 % des participants sous chaque régime n’ont pas figuré dans l’analyse finale des charges virales à la semaine 48 parce qu’ils s’étaient retirés de l’étude pour une variété de raisons.

Les augmentations des comptes de CD4+ ont été modestes comme les chiffres suivants l’indiquent :

  • dolutégravir-rilpivirine : gain de 28 cellules/mm3
  • TAR standard continu : gain de 22 cellules/mm3

Innocuité

Dans l’ensemble, les chercheurs ont trouvé que les participants du groupe dolutégravir-rilpivirine ont signalé davantage d’effets indésirables liés aux médicaments que les participants suivant un régime TAR standard. Voici la répartition des effets indésirables selon le régime :

Maux de tête

  • dolutégravir-rilpivirine : 2 % des participants
  • TAR standard continu : zéro participant

Diarrhées

  • dolutégravir-rilpivirine : 2 % des participants
  • TAR standard continu : moins de 1 % des participants

Accent sur le cerveau

Les chercheurs ont affirmé que « la plupart des événements neuropsychiatriques » signalés durant l’étude étaient d’intensité légère à modérée. De plus, ils n’ont pas considéré la plupart de ces événements comme des effets liés à la combinaison dolutégravir-rilpivirine ou au TAR standard. Selon les chercheurs, les événements neuropsychiatriques « se produisaient souvent chez des participants ayant des antécédents d’anxiété, de dépression ou d’insomnie ».

Voici la distribution globale des troubles psychiatriques qui se sont produits au cours de l’étude. Ces troubles n’étaient pas attribuables aux médicaments figurant dans l’étude, ont souligné les chercheurs :

  • dolutégravir-rilpivirine : 12 %
  • TAR standard continu : 6 %

La raison pour laquelle les troubles de ce genre étaient deux fois plus fréquents chez les participants sous dolutégravir-rilpivirine n’est pas claire et n’a pas été expliquée par les chercheurs. Que le taux de ces troubles soit de 6 % chez les participants recevant un TAR standard laisse croire que ces problèmes sont relativement courants. Cela ne devrait étonner personne car d’autres études ont permis de constater des taux de problèmes de santé mentale plus élevés chez les personnes ayant le VIH.

Pour contraster la répartition précédente des troubles mentaux, voici la répartition des problèmes neuropsychiatriques courants que les chercheurs ont attribués aux médicaments à l’étude :

Problèmes de sommeil

  • dolutégravir-rilpivirine : 3 % des participants
  • TAR standard continu : 2 % des participants

Anxiété

  • dolutégravir-rilpivirine : 2 % des participants
  • TAR standard continu : 2 % des participants

Dépression

  • dolutégravir-rilpivirine : 3 % des participants
  • TAR standard continu : 1 % des participants

Rêves anormaux

  • dolutégravir-rilpivirine : 1 % des participants
  • TAR standard continu : zéro participant

Le nombre suivant de personnes ont quitté prématurément l’étude à cause de problèmes neuropsychiatriques embêtants :

  • dolutégravir-rilpivirine : sept personnes
  • TAR standard continu : une personne

Il s’avère donc qu’environ 1 % des participants ont quitté prématurément l’étude à cause de ces problèmes pendant qu’ils prenaient la combinaison dolutégravir-rilpivirine.

Une personne du groupe dolutégravir-rilpivirine a eu des pensées suicidaires, et une personne sous TAR a tenté de se suicider.

Le dolutégravir et la rilpivirine peuvent tous deux pénétrer dans le cerveau. D’une part, cela est un avantage parce que les cellules immunitaires infectées par le VIH parviennent jusqu’au cerveau et certaines d’entre elles, notamment les macrophages et les cellules apparentées, y séjournent pour une période prolongée. D’autre part, si des concentrations élevées de ces médicaments s’accumulent dans le cerveau, cela augmente le risque d’effets secondaires chez certaines personnes. Selon les chercheurs, le taux d’effets secondaires neuropsychiatriques dans la présente étude était comparable à celui d’autres études sur le dolutégravir. Alors ils ne croient pas que la rilpivirine ait causé des effets secondaires neuropsychiatriques additionnels lorsqu’elle était utilisée avec le dolutégravir. Nous parlerons davantage des problèmes de santé mentale et du dolutégravir plus loin dans ce rapport.

Tests de laboratoire

Inflammation et dolutégravir-rilpivirine

L’infection au VIH provoque des taux d’inflammation élevés; le TAR réduit partiellement cet effet. Toutefois, le taux d’inflammation chez les personnes sous TAR n’atteint jamais les niveaux très faibles qui s’observent chez les personnes séronégatives en bonne santé. Selon les chercheurs responsables de cette étude, « il n’y a eu aucune tendance uniforme des changements » en ce qui avait trait aux mesures des protéines associées à l’inflammation, telles que l’IL-6 (interleukine-6) et la protéine C-réactive (PCR). Dans l’ensemble, cela porte à croire que les taux d’inflammation sont restés stables chez les participants.

Lipides et sucre

La combinaison dolutégravir-rilpivirine n’a eu aucun effet significatif sur les taux de lipides à jeun, c’est-à-dire le cholestérol total, le mauvais (LDL-C) et le bon cholestérol (HDL-C), les rapports de cholestérol et les triglycérides.

Les chercheurs ont constaté une très faible augmentation de la glycémie à jeun chez les participants recevant un TAR standard, par rapport au groupe dolutégravir-rilpivirine.

Satisfaction et observance thérapeutique

Les chercheurs ont interrogé les participants à différents moments de l’étude afin de connaître leur niveau de satisfaction à l’égard des régimes. Comparativement aux symptômes associés au TAR standard continu, ils ont trouvé que les symptômes embêtants se sont atténués considérablement au fil du temps chez les participants recevant la combinaison dolutégravir-rilpivirine.

En général, les participants ont fait état de taux élevés d’observance thérapeutique des régimes, soit près de 98 %.

À retenir

Les données des études Sword-1 et Sword-2 montrent que la combinaison dolutégravir-rilpivirine trouvera probablement un rôle à jouer comme traitement d’entretien chez certaines et peut-être même de nombreuses personnes séropositives.

Remarques sur la santé mentale

La combinaison dolutégravir-rilpivirine ne conviendra pas à tout le monde. Rappelons, par exemple, que les chercheurs ont exclu des études Sword-1 et Sword-2 les personnes présentant un risque « substantiel » de suicide. Rappelons aussi qu’une faible proportion des participants (1 %) ont quitté l’étude à cause des effets neuropsychiatriques du régime dolutégravir-rilpivirine, notamment les problèmes liés au sommeil, à l’anxiété et/ou à la dépression. Selon les chercheurs, les problèmes liés au sommeil, à l’anxiété et/ou à la dépression se produisaient « souvent » chez des personnes ayant des antécédents de ce genre de problèmes lorsqu’ils prenaient la combinaison dolutégravir-rilpivirine. Cette utilisation du mot « souvent » laisse penser que certains des participants à cet essai clinique qui ont éprouvé des problèmes neuropsychiatriques sous l’effet du régime dolutégravir-rilpivirine n’avaient pas d’antécédents de problèmes semblables. La raison précise de ces problèmes n’est pas claire et d’autres recherches seront nécessaires. Notons que d’autres études ont trouvé des taux relativement élevés de problèmes de santé mentale chez les personnes ayant l’infection au VIH et ce, peu importe les genres de médicaments utilisés.

Les essais cliniques de tous les médicaments recrutent habituellement des participants qui sont en relativement bonne santé par rapport aux personnes ayant les mêmes affections dans la communauté. Lorsque la bithérapie dolutégravir-rilpivirine sera approuvée et ajoutée aux listes de médicaments assurés publiques et privées, les personnes qui recevront ce médicament dans la communauté auront probablement un profil quelque peu différent de celui des personnes inscrites aux études Sword-1 et Sword-2. Par conséquent, les taux d’effets secondaires signalés dans la communauté pourraient être plus élevés que les taux rapportés lors des essais cliniques. Selon l’estimation approximative se rapportant à la mise au point de médicaments anti-VIH, le taux d’effets secondaires embêtants serait de deux à trois plus élevé chez la personne moyenne dans la communauté que chez les participants aux essais cliniques fondamentaux. Cela a été le cas des effets secondaires neuropsychologiques associés au dolutégravir, par rapport aux résultats des essais cliniques fondamentaux sur lesquels l’approbation de ce médicament a été fondée. Ainsi, entre 2 % et 6 % des personnes qui utilisent la combinaison dolutégravir-rilpivirine dans la communauté pourraient éprouver des problèmes de sommeil, d’anxiété et/ou de dépression causés potentiellement par ce régime.

La bonne nouvelle : étant donné cette estimation approximative, il est probable que la vaste majorité des personnes qui utiliseront le dolutégravir ou la combinaison dolutégravir-rilpivirine n’éprouveront aucun effet secondaire de ce genre.

—Sean R. Hosein

RÉFÉRENCES :

  1. Llibre JM, Hung CC, Brinson C, et al. Efficacy, safety, and tolerability of dolutegravir-rilpivirine for the maintenance of virological suppression in adults with HIV-1: phase 3, randomised, non-inferiority SWORD-1 and SWORD-2 studies. Lancet. 2018; in press.
  2. Boyd MA, Cooper DA. Combination ART: are two drugs as good as three? Lancet. 2018; in press.

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