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mars/avril 2017 

La doravirine contre le darunavir

La doravirine est un analogue non nucléosidique expérimental qui en est aux essais cliniques de phase III. Elle a été conçue pour agir contre la plupart des souches du VIH qui sont résistantes aux autres analogues non nucléosidiques, tels les suivants :

  • éfavirenz (Sustiva, Stocrin et dans Atripla)
  • névirapine
  • rilpivirine (Edurant et dans Complera)

On peut prendre la doravirine une fois par jour avec ou sans nourriture. En plus d’exister tout seul sous forme de comprimé de 100 mg, la doravirine fera partie d’une co-formulation à doses fixes contenant les deux médicaments suivants :

  • ténofovir DF (Viread et dans Truvada et plusieurs autres combinaisons)
  • 3TC (lamivudine et dans Triumeq et plusieurs autres combinaisons)

La compagnie Merck, créateur de la doravirine, a récemment mené une étude randomisée et contrôlée contre placebo afin de comparer des régimes à base de doravirine à des régimes fondés sur le darunavir (Prezista et Prezcobix). Le darunavir est l’inhibiteur de la protéase le plus utilisé de nos jours dans les pays à revenu élevé. On doit le prendre avec une faible dose d’un autre médicament appelé ritonavir (Norvir); ce dernier aide à augmenter et à maintenir le taux sanguin de darunavir afin qu’il soit possible de le prendre une seule fois par jour. Lors de son essai clinique, Merck a trouvé que la doravirine avait une puissance plus ou moins équivalente à celle des régimes à base de darunavir.

Détails de l’étude

Lors de leur admission à l’étude, les participants avaient le profil moyen suivant :

  • aucun participant n’avait utilisé antérieurement de médicaments anti-VIH, et aucun d’entre eux n’était infecté par une souche du VIH qui était résistante à la doravirine ou au darunavir
  • âge : 35 ans
  • 84 % d’hommes, 16 % de femmes
  • 10 % avaient eu des symptômes du sida dans le passé
  • 70 % avaient la souche du VIH la plus courante en Amérique du Nord et en Europe occidentale, soit le sous-type B
  • charge virale : 25 000 copies/ml
  • 20 % des participants avaient une charge virale supérieure à 100 000 copies/ml
  • compte de CD4+ : 422 cellules/mm3
  • 14 % des participants avaient un compte de CD4+ de 200 cellules/mm3 ou moins

Les participants ont reçu les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques suivants au cours de l’étude :

  • ténofovir DF + FTC
  • abacavir + 3TC

On a publié des données au sujet des participants après une année. Voici la répartition des participants selon le régime :

  • régime à base de doravirine : 327 personnes
  • régime à base de darunavir : 312 personnes

L’étude se poursuivra pendant deux ans.

Résultats : changements dans la charge virale et le compte de CD4+

Dans l’ensemble, au bout d’un an, les proportions de participants ayant une charge virale inférieure à 50 copies/ml étaient les suivantes :

  • régime à base de doravirine : 84 %
  • régime à base de darunavir : 80 %

Une analyse statistique a révélé que les deux régimes étaient plus ou moins équivalents (dans le langage technique, on parle de non-infériorité).

Les participants n’ont pas été capables de maintenir la suppression de leur charge virale dans les proportions suivantes :

  • régime à base de doravirine : 11 %
  • régime à base de darunavir : 13 %

Les données se rapportant aux participants restants n’étaient pas encore disponibles.

Parmi les participants qui avaient une charge virale supérieure à 100 000 copies/ml au début de l’étude, les proportions suivantes avaient une charge virale supprimée à la 48e semaine :

  • régime à base de doravirine : 81 %
  • régime à base de darunavir : 76 %

Parmi les participants qui ont commencé l’étude avec un compte de CD4+ de plus de 200 cellules/mm3, une suppression virologique était présente à la 48e semaine dans les proportions suivantes :

  • régime à base de doravirine : 89 %
  • régime à base de darunavir : 89 %

Parmi les participants qui avaient un compte de CD4+ entre 51 et 200 cellules/mm3 au début de l’étude, les proportions suivantes avaient une charge virale supprimée à la 48e semaine :

  • régime à base de doravirine : 83 %
  • régime à base de darunavir : 74 %

Parmi les participants qui avaient un compte de CD4+ de 50 cellules/mm3 ou moins au début de l’étude, les proportions suivantes avaient une charge virale supprimée à la 48e semaine :

  • régime à base de doravirine : 83 %
  • régime à base de darunavir : 67 %

Les comptes de cellules CD4+ ont augmenté au cours de l’étude. Voici les gains moyens de cellules CD4+ selon le régime à la 48e semaine :

  • régime à base de doravirine : gain de 193 cellules/mm3
  • régime à base de darunavir : gain de 186 cellules/mm3

Cette différence entre les comptes de CD4+ n’est pas significative du point de vue statistique.

Effets secondaires

Environ 30 % de tous les participants ont éprouvé des effets secondaires, ce qui arrive relativement couramment au début d’un traitement contre le VIH, que ce soit dans un essai clinique ou dans le « vrai monde ». Dans la plupart des cas, les effets secondaires s’estompent après quelques semaines. Toutefois, dans cette étude, 2 % des participants sous doravirine et 3 % des participants sous darunavir ont dû abandonner à cause d’effets secondaires.

Les effets secondaires courants incluaient les suivants :

Diarrhées

  • régime à base de doravirine : 14 %
  • régime à base de darunavir : 22 %

Nausées

  • régime à base de doravirine : 11 %
  • régime à base de darunavir : 12 %

Maux de tête

  • régime à base de doravirine : 11 %
  • régime à base de darunavir : 14 %

Éruptions cutanées

  • régime à base de doravirine : 7 %
  • régime à base de darunavir : 8 %

Accent sur le cerveau

Tous les analogues non nucléosidiques ont une structure chimique qui ressemble vaguement à celle des médicaments du genre Valium. Cela veut dire qu’ils sont capables de pénétrer dans le cerveau, un organe qui sert de sanctuaire au VIH. Cependant, cette propriété veut aussi dire que les analogues non nucléosidiques ont le potentiel de causer des effets secondaires touchant le cerveau (également appelés effets secondaires neuropsychiatriques). À titre d’exemple, mentionnons que l’éfavirenz est un analogue non nucléosidique de première génération qui a la réputation notoire de causer des effets secondaires d’ordre cérébral. En voici quelques exemples :

  • problèmes de concentration
  • confusion
  • étourdissements
  • difficulté à s’endormir et/ou à rester endormi
  • rêves intenses
  • maladie dépressive dans des cas rares

Nous ne disposons pas encore d’informations détaillées sur les effets secondaires neuropsychiatriques signalés au cours de cette étude.

Voici la répartition générale des effets secondaires neuropsychiatriques signalés :

  • régime à base de doravirine : 11 %
  • régime à base de darunavir : 13 %

Aucun participant n’a quitté l’étude à cause de ce genre d’effets secondaires.

Anomalies de laboratoire

Les analyses des échantillons de sang des participants ont révélé peu d’anomalies graves. Lorsque les résultats des tests étaient anormaux, l’anomalie était généralement légère ou modérée.

Voici la répartition des anomalies graves constatées dans les résultats des tests sanguins :

LDL-C (« mauvais cholestérol »)

  • régime à base de doravirine : moins de 1 %
  • régime à base de darunavir : 3 %

Glycémie (sucre sanguin)

  • régime à base de doravirine : 1 %
  • régime à base de darunavir : moins de 1 %

AST (enzyme du foie)

  • régime à base de doravirine : 1 %
  • régime à base de darunavir : 3 %

ALT (enzyme du foie)

  • régime à base de doravirine : 1 %
  • régime à base de darunavir : 2 %

Créatinine (mesure de la santé des reins)

  • régime à base de doravirine : 1 %
  • régime à base de darunavir : 3 %

Créatine kinase (parfois appelée créatinine phosphokinase)

Un taux élevé de créatine kinase indique la présence possible d’inflammation et de lésions musculaires. Cependant, étant donné le faible nombre de cas de ce genre signalés lors de l’étude (peu importe le régime), ainsi que l’absence de plaintes à propos d’éventuelles douleurs musculaires, il est peu probable que cela ait été un problème.

  • régime à base de doravirine : 2 %
  • régime à base de darunavir : 2 %

Un mot de plus au sujet du cholestérol et des triglycérides

À long terme, les taux élevés de LDL-C sont associés à un risque accru de maladies cardiovasculaires. Dans la présente étude, les chercheurs ont demandé aux participants de jeûner avant de se faire prélever des échantillons de sang destinés aux tests de mesure des taux de lipides (cholestérol et triglycérides). Grâce à ces analyses en profondeur des taux lipidiques, les chercheurs ont constaté une augmentation faible, mais significative du taux de LDL-C chez les participants recevant le darunavir. En revanche, le taux de LDL-C a chuté de façon modeste chez les participants utilisant la doravirine. Le taux de triglycérides a également augmenté chez les participants sous darunavir, alors qu’il a diminué chez les participants utilisant la doravirine.

Le taux de HDL-C (« bon cholestérol ») a augmenté modestement chez les participants, peu importe le médicament utilisé.

Résumé

Dans l’ensemble, cette étude révèle que la doravirine n’est pas inférieure au darunavir et constitue un traitement puissant et hautement efficace, particulièrement pour les personnes qui commencent un premier traitement contre le VIH. De plus, seul un faible nombre de participants ont éprouvé des effets secondaires.

—Sean R. Hosein

RÉFÉRENCE :

Molina J-M, Squires K, Sax P, et al. Doravirine is non-inferior to darunavir + ritonavir in a phase 3 treatment-naïve trial at week 48. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. 13-16 February 2017, Seattle. Abstract 45 LB.