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mars/avril 2017 

Le bictégravir : un nouvel inhibiteur de l’intégrase

Le bictégravir (anciennement GS-9883) est un inhibiteur de l’intégrase qui est en voie de développement pour le traitement des personnes vivant avec le VIH. Ce médicament est fabriqué par la compagnie Gilead Sciences.

Dans les expériences de laboratoire sur des cellules et le VIH, le bictégravir agit contre de nombreuses souches du VIH qui sont résistantes à d’autres inhibiteurs de l’intégrase comme le raltégravir (Isentress) et l’elvitégravir (dans Genvoya et Stribild). Le bictégravir est également efficace contre certaines souches du VIH qui sont résistantes à un autre inhibiteur de l’intégrase portant le nom de  dolutégravir (Tivicay et dans Triumeq).

Dans le cadre d’un essai clinique randomisé de phase II, des chercheurs ont donné le bictégravir ou le dolutégravir à 131 personnes qui n’avaient jamais reçu auparavant de traitement contre le VIH. Chaque médicament était associé à la « colonne vertébrale » de la combinaison, qui consistait en les médicaments TAF (ténofovir alafénamide) et FTC (emtricitabine). Les régimes comportant le bictégravir et le dolutégravir ont tous deux donné de bons résultats sur 48 semaines, soit une charge virale de moins de 50 copies/ml chez plus de 90 % des participants. Les effets secondaires étaient courants, mais principalement d’intensité légère ou modérée. Aucun effet secondaire n’a été classé comme grave, et personne n’est mort au cours de l’étude.

Le bictégravir sera offert sous forme de co-formulation avec le TAF et le FTC (c’est-à-dire les trois médicaments dans un seul comprimé). On pourra prendre ce médicament une seule fois par jour. Des essais cliniques de phase III sur une combinaison incluant le bictégravir sont en cours et devraient donner des résultats dans la deuxième moitié de 2017. Un essai portant sur environ 470 femmes séropositives qui recevront une combinaison comportant le bictégravir est prévu pour plus tard en 2017.

Détails de l’étude

Des chercheurs aux États-Unis ont réparti au hasard les participants dans un rapport de 2 à 1 afin de recevoir les traitements suivants :

  • bictégravir (75 mg) + TAF + FTC : 65 participants
  • dolutégravir + TAF + FTC : 33 participants

Les participants pouvaient prendre les médicaments à l’étude avec ou sans nourriture, une fois par jour. Comme ils avaient évalué plusieurs doses de bictégravir lors des études antérieures, les chercheurs de Gilead avaient décidé que la dose quotidienne de 75 mg était la meilleure.

Les participants avaient le profil moyen suivant :

  • hommes : 96 %; femmes : 4 %
  • âge : 31 ans
  • 94 % des participants n’éprouvaient aucun symptôme lié à l’infection au VIH
  • charge virale : 25 000 copies/ml
  • compte de CD4+ : 444 cellules/mm3
  • débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe, une mesure de la santé rénale) : 125 ml/minute

L’étude a duré 48 semaines.

Résultats : changements dans la charge virale

Les régimes fondés sur un inhibiteur de l’intégrase peuvent réduire rapidement la charge virale dans le sang, et les médicaments figurant dans cette étude n’ont pas fait exception.

Semaine 12

À la 12e semaine de l’étude, 94 % de tous les participants avaient une charge virale de moins de 50 copies/ml dans leurs échantillons de sang.

Semaine 24

À la 24e semaine de l’étude, une faible différence entre les proportions de participants bénéficiant d’une suppression virologique commençait à émerger :

  • régime à base de bictégravir : 97 % avaient une charge virale inférieure à 50 copies/ml
  • régime à base de dolutégravir : 94 % avaient une charge virale inférieure à 50 copies/ml

Semaine 48

À la 48e semaine de l’étude, les proportions de participants ayant une charge virale supprimée étaient les suivantes :

  • régime à base de bictégravir : 97 % avaient une charge virale inférieure à 50 copies/ml
  • régime à base de bictégravir : 91 % avaient une charge virale inférieure à 50 copies/ml

Aucune de ces différences entre les charges virales n’est significative du point de vue statistique.

La situation vue de plus proche

Utilisant un test de la charge virale plus sensible ayant une limite de quantification inférieure de 20 copies/ml, les chercheurs ont constaté la répartition suivante des charges virales supprimées à la 48e semaine :

  • régime à base de bictégravir : 91 % avaient une charge virale inférieure à 20 copies/ml
  • régime à base de bictégravir : 88 % avaient une charge virale inférieure à 20 copies/ml

Cette différence entre les charges virales n’est pas significative du point de vue statistique.

Selon l’équipe de recherche, l’observance thérapeutique n’a pas été idéale parmi une minorité de personnes recevant le dolutégravir, ce qui aurait pu influencer les résultats.

Changements dans les comptes de CD4+

En moyenne, les participants recevant le bictégravir avaient 258 cellules CD4+ de plus à la fin de l’étude, comparativement à un gain de 192 cellules CD4+ chez les participants utilisant le dolutégravir. Cette différence n’est pas significative du point de vue statistique.

Effets secondaires

Voici la répartition générale des effets secondaires :

  • régime à base de bictégravir : 85 % des participants ont éprouvé des effets secondaires
  • régime à base de dolutégravir : 65 % des participants ont éprouvé des effets secondaires

Voici la répartition des effets secondaires spécifiques signalés :

Diarrhées

  • régime à base de bictégravir : 12 %
  • régime à base de dolutégravir : 12 %

Nausées

  • régime à base de bictégravir : 8 %
  • régime à base de dolutégravir : 12 %

Douleurs osseuses

  • régime à base de bictégravir : 6 %
  • régime à base de dolutégravir : 6 %

Fatigue

  • régime à base de bictégravir : 6 %
  • régime à base de dolutégravir : 6 % 

Enzymes du foie

En général, aucun des régimes n’a été associé à des signes de toxicité touchant les systèmes organiques majeurs. Cependant, une augmentation temporaire des taux d’enzymes hépatiques (ALT, AST) dans le sang semblait être plus susceptible de se produire chez une minorité de participants recevant le bictégravir, soit une hausse de 6 % dans le cas de l’ALT et de 9 % dans le cas de l’AST. Les raisons de cette augmentation ne sont pas claires. Dans un cas, les chercheurs ont souligné le fait que le participant avait récemment contracté le virus de l’hépatite C et buvait aussi des quantités excessives d’alcool. Ces deux facteurs causent des dommages et de l’inflammation dans le foie et provoqueraient une augmentation des taux d’enzymes hépatiques dans le sang. En ce qui concerne les autres participants qui ont éprouvé une augmentation temporaire de leurs enzymes hépatiques, étant donné la faible envergure de cette étude, il est possible que certains de ces résultats soient attribuables au hasard.

Créatine kinase

Les chercheurs ont constaté des taux élevés de créatine kinase (également appelée créatine phosphokinase) dans le sang de 13 % des participants recevant le bictégravir et 9 % des participants utilisant le dolutégravir. Les augmentations en question ont été temporaires.

On peut constater une augmentation des taux de cette enzyme dans les cas d’inflammation ou de lésions musculaires. Par exemple, si un échantillon de sang était prélevé après une séance de musculation ou d’exercices contre résistance, le taux de créatine kinase serait temporairement élevé. D’autres chercheurs ont documenté des taux de créatine kinase élevés persistants chez une très faible proportion de patients souffrant de lésions musculaires attribuables aux effets secondaires de l’inhibiteur de l’intégrase raltégravir (Isentress). Cependant, dans le cas du présent essai clinique, les chercheurs ne croyaient pas que les taux temporairement élevés de créatine kinase étaient la conséquence des effets secondaires du bictégravir ou du dolutégravir, lesquels ont une structure chimique quelque peu semblable à celle du raltégravir.

Point à retenir

Nous parlons ici d’un essai clinique de phase II de faible envergure. Par conséquent, il n’est pas possible de tirer des conclusions fermes quant à savoir quel régime est meilleur. Les études de phase II sont conçues pour trouver des indices préliminaires de l’innocuité et de l’efficacité qui pourront être explorés ensuite dans un essai conçu de façon plus rigoureuse du point de vue statistique, tel qu’une étude randomisée de phase III. Des essais cliniques de phase III sont en cours pour comparer l’efficacité potentielle du bictégravir contre celle du dolutégravir et d’autres médicaments anti-VIH. Les résultats de ces études devraient être publiés dans la deuxième moitié de 2017. Le bictégravir est également à l’étude chez des patients qui ont déjà été traités pour le VIH, et un essai pour mieux évaluer son innocuité chez les femmes est envisagé par Gilead.

—Sean R. Hosein

RÉFÉRENCES :

  1. Sax PE, DeJesus E, Crofoot G, et al. Randomized trial of bictegravir or dolutegravir with FTC/TAF for initial HIV therapy. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. 13-16 February 2017, Seattle. Abstract 41.
  2. Lee FJ, Amin J, Bloch M et al. Skeletal muscle toxicity associated with raltegravir-based combination antiretroviral therapy in HIV-infected adults. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 2013 Apr 15;62(5):525-33.
  3. Calza L, Danese I, Colangeli V, et al. Skeletal muscle toxicity in HIV-1-infected patients treated with a raltegravir-containing antiretroviral therapy: a cohort study. AIDS Research and Human Retroviruses. 2014 Dec;30(12):1162-9.