TraitementActualités
212

janvier 2016 

Le dolutégravir : un médicament puissant qui inspire des pistes de recherche variées

Le dolutégravir se vend sous le nom de Tivicay, ainsi que comme ingrédient d’un médicament appelé Triumeq (un seul comprimé contenant la combinaison dolutégravir + abacavir + 3TC). Il  appartient à une classe de médicaments anti-VIH appelés inhibiteurs de l’intégrase. Lorsque ces médicaments sont utilisés dans une combinaison anti-VIH puissante (couramment appelée TAR), ils peuvent réduire rapidement la quantité de VIH dans le sang. Les autres inhibiteurs de l’intégrase homologués sont l’elvitégravir (présent dans Genvoya et Stribild) et le raltégravir (Isentress).

Les régimes à base de dolutégravir ont donné de très bons résultats lors des essais cliniques, faisant preuve d’un bon profil d’innocuité général et d’une efficacité plus ou moins égale ou statistiquement supérieure à d’autres régimes d’usage courant. La puissance du dolutégravir s’explique partiellement par le fait qu’il se lie très étroitement à une enzyme virale appelée intégrase. Le VIH a besoin de cette enzyme pour insérer son matériel génétique dans l’ADN d’une cellule. De façon générale, les faibles changements ou mutations qui se produisent dans l’intégrase n’empêchent pas le dolutégravir de se lier au VIH. De plus, le dolutégravir semble se lier à l’intégrase pour une période relativement longue (des heures). La durée relativement longue de cette période de liaison du dolutégravir à l’intégrase pourrait faire en sorte que le VIH a de la difficulté à développer une résistance importante au médicament, surtout chez les personnes qui prennent une TAR à base de dolutégravir pour la première fois, pourvu qu’elles prennent leur traitement tous les jours en suivant les prescriptions à la lettre.

Essais cliniques à venir

Les avantages dont le dolutégravir a fait preuve lors des essais cliniques  — sa puissance relative, son innocuité, sa posologie uniquotidienne (pour les personnes n’ayant jamais suivi de TAR auparavant), l’absence de restrictions alimentaires et le nombre limité d’interactions médicamenteuses — ont incité nombre de chercheurs à formuler des théories au sujet des usages différents possibles du médicament. Par exemple, étant donné la puissance considérable du dolutégravir, certains chercheurs s’intéressent à tester ce médicament dans le cadre d’études de simplification. Lors de ce genre d’étude, on simplifie les régimes de sorte que les participants prennent deux ou même un seul médicament au lieu d’en prendre trois ou quatre.

Appel à la prudence

Même s’il est vrai que le dolutégravir est puissant, il n’est pas invincible. S’il est utilisé de façon incorrecte, le traitement peut échouer, particulièrement chez les personnes qui ont reçu auparavant des inhibiteurs de l’intégrase. Ainsi, la meilleure façon d’utiliser un régime de simplification consiste à participer à un essai clinique. Nous présentons les détails de quelques études de simplification plus loin dans ce numéro de TraitementActualités. On devrait considérer ces essais comme des études pilotes ou des sources de données préliminaires parce qu’ils sont généralement de faible envergure et de courte durée (six à 12 mois). Ces études peuvent donner des résultats intéressants, mais ces derniers doivent être confirmés par un essai de plus grande envergure dont la conception statistique est plus rigoureuse.

La puissance intrigante du dolutégravir a incité certains chercheurs à s’orienter dans la direction opposée à la simplification, c’est-à-dire l’intensification. Dans certaines études, on intensifie des régimes de TAR standards par l’ajout du dolutégravir. Des chercheurs de l’Alfred Hospital de Melbourne, en Australie, et d’ailleurs prévoient mener des études d’intensification de ce genre.

—Sean R. Hosein

RÉFÉRENCES :

  1. Walmsley S, Baumgarten A, Berenguer J, et al. Brief Report: Dolutegravir plus abacavir/lamivudine for the treatment of HIV-1 jnfection in antiretroviral therapy- naive patients: Week 96 and week 144 results from the SINGLE randomized clinical trial. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 2015 Dec 15;70(5):515-9.
  2. Molina JM, Clotet B, van Lunzen J, et al. Once-daily dolutegravir versus darunavir plus ritonavir for treatment-naive adults with HIV-1 infection (FLAMINGO): 96-week results from a randomised, open-label, phase 3b study. Lancet HIV. 2015 Apr;2(4):e127-36.
  3. Rhodes M, Laffan S, Genell C, et al. Assessing a theoretical risk of dolutegravir-induced developmental immunotoxicity in juvenile rats. Toxicological Sciences. 2012 Nov;130(1):70-81.
  4. Hightower KE, Wang R, Deanda F, et al. Dolutegravir (S/GSK1349572) exhibits significantly slower dissociation than raltegravir and elvitegravir from wild-type and integrase inhibitor-resistant HIV-1 integrase-DNA complexes. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2011 Oct;55(10):4552-9.
  5. Anstett K, Fusco R, Cutillas V, et al. Dolutegravir-selected HIV-1 containing the N155H and R263K resistance substitutions does not acquire additional compensatory mutations under drug pressure that lead to higher-level resistance and increased replicative capacity. Journal of Virology. 2015 Oct;89(20):10482-8.
  6. Malet I, Thierry E, Wirden M, et al. Combination of two pathways involved in raltegravir resistance confers dolutegravir resistance. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2015 Oct;70(10):2870-80.
  7. Osman N, Mesplède T, Quashie PK, et al. Dolutegravir maintains a durable effect against HIV replication in tissue culture even after drug washout. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2015 Oct;70(10):2810-5.
  8. Liang J, Mesplède T, Oliveira M, et al. The combination of the R263K and T66I resistance substitutions in HIV-1 integrase is incompatible with high-level viral replication and the development of high-level drug resistance. Journal of Virology. 2015 Nov 15;89(22):11269-74.