Nouvelles CATIE

7 octobre 2014 

La PrEP dans le « vrai monde » : résultats de l’essai de prolongation ouvert iPrEX

La prophylaxie pré-exposition (PrEP ou PPrE en français) est une stratégie préventive contre le VIH en vertu de laquelle des personnes séronégatives prennent des médicaments antirétroviraux pour réduire le risque de se faire infecter par le VIH. La stratégie nécessite également des consultations régulières auprès d’un professionnel de la santé pour faire des dépistages du VIH et d’autres infections transmissibles sexuellement (ITS), surveiller les effets secondaires et recevoir un soutien à l’observance thérapeutique et à la réduction des risques. Plusieurs essais cliniques randomisés (ECR) et contrôlés contre placebo ont révélé que la prise quotidienne d’une pilule contenant les médicaments anti-VIH ténofovir et FTC (vendu sous le nom de marque Truvada) était généralement sécuritaire et réduisait le risque d’infection par le VIH de plus de 90 % lorsque les patients suivaient fidèlement le traitement. Or ce dernier est moins efficace lorsque l’on oublie de prendre des doses. L’usage quotidien de Truvada à titre de PrEP a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. De plus, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) et l’Organisation mondiale de la santé (OMS) ont publié des lignes directrices qui recommandent de proposer la PrEP aux personnes séronégatives courant un risque élevé de contracter le VIH.

Au Canada, le Truvada n’a pas été approuvé à titre de PPrE par Santé Canada, et seul le Québec a produit des lignes directrices sur la PrEP à l’intention des professionnels de la santé. Cependant, comme le Truvada est actuellement approuvé pour le traitement du VIH au Canada, les médecins peuvent choisir de le prescrire pour la PrEP. La pratique qui consiste à prescrire un médicament homologué pour une utilisation non approuvée n’est pas interdite au Canada. Il s’agit d’une « utilisation non indiquée sur l’étiquette ». La recherche indique que certains professionnels de la santé canadiens prescrivent la PrEP aux personnes dont le risque d’infection par le VIH est élevé.

Mise en pratique de la PPrE

Instaurer des programmes de PPrE pour réduire le nombre de nouvelles infections par le VIH se produisant à l’extérieur des ECR sera un défi. L’utilisation peu répandue de la PrEP, la mauvaise observance thérapeutique et l’augmentation des comportements à risque parmi les utilisateurs (phénomène appelé compensation du risque) pourraient limiter l’impact de cette stratégie sur la santé publique. Jusqu’à récemment, la plupart des données sur la PrEP nous provenaient d’ECR contrôlés contre placebo lors desquels les participants ne savaient pas s’ils recevaient la PrEP ou le placebo. Lors des essais en question, on n’a pas constaté de compensation du risque et l’observance était généralement mauvaise. Or il est possible que l’utilisation de la PrEP dans le contexte du « vrai monde » soit différente.

Des projets de démonstration et des essais de prolongation ouverts (OLE – de l’anglais open-label extension) sont en cours pour mieux comprendre l’utilisation, l’observance thérapeutique et les comportements à risque en dehors des ECR contrôlés contre placebo. Dans les études en question, aucun placebo n’est utilisé, et les participants savent qu’ils suivent une PrEPen vertu d’une utilisation non indiquée sur l’étiquette. Les données qui commencent à émerger des projets de démonstration et des OLE contribueront de façon importante à orienter l’utilisation accrue de la PrEP.

Les résultats du premier OLE terminé ont récemment été publiés. Ils révèlent que l’utilisation de la PrEP était répandue, la compensation du risque ne se produisait pas et l’observance était problématique. Nous décrivons ci-dessous les résultats de cette étude.

L’essai OLE iPrEX

Entre juin 2011 et juin 2012, les responsables de l’essai de prolongation iPrEX ont inscrit des personnes qui avaient participé à l’un des trois ECR sur la PrEP. Cela incluait l’essai iPrEX et deux autres. Lors de l’essai iPrEX original, on avait suivi près de 2 500 hommes gais et hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes (HARSAH) et femmes transgenres ayant des relations sexuelles avec des hommes. L’essai iPrEX fut la première et la seule étude à démontrer que l’utilisation quotidienne du Truvada à titre de PrEP était efficace chez ces populations. Les deux autres essais comptaient beaucoup moins de participants (moins de 350 HARSAH au total) et avaient été conçus pour évaluer l’innocuité et la faisabilité de la PrEP (et non l’efficacité). Comme on s’attendait à recruter majoritairement des participants provenant de l’essai iPrEX, on appelle généralement cet essai de prolongation ouvert l’OLE iPrEX.

Lors de l’OLE iPrEX, les participants se faisaient proposer une PrEP gratuite (Truvada quotidien) en vertu d’une utilisation non indiquée sur l’étiquette, puis étaient suivis pendant 72 semaines. Ils pouvaient commencer la PrEP immédiatement ou à n’importe quel moment au cours des 48 premières semaines. Aucun participant n’était obligé de commencer la PPrE pour rester dans l’étude. On demandait à tous les participants, qu’ils suivaient une PrEP ou pas, de visiter la clinique toutes les 12 semaines. Lors des visites, les participants passaient des tests de dépistage du VIH et d’ITS et des examens physiques et recevaient du counseling sur la réduction des risques et, s’ils suivaient une PrEP, un soutien à l’observance thérapeutique. Chez les participants suivant la PrEP, on mesurait régulièrement les taux de médicaments anti-VIH dans le sang pour déterminer la fréquence des prises de pilules, c’est-à-dire l’observance thérapeutique. Les résultats de ces tests sanguins étaient partagés avec les participants.

Résultats

Recrutement

Au total, les chercheurs ont contacté 2 680 personnes qui avaient participé aux ECR pour leur proposer de s’inscrire à l’OLE iPrEX; 1 603 (60 %) d’entre elles ont accepté. Celles qui donnaient leur consentement avaient tendance à être plus âgées, à affirmer avoir des relations sexuelles anales réceptives sans condom et à avoir des antécédents de syphilis ou d’herpès, comparativement aux personnes qui refusaient de participer. Voici quelques caractéristiques pertinentes des participants à l’OLE iPrEX au moment de l’inscription :

  • plus de 90 % avaient participé à l’ECR iPrEX
  • la majorité vivait au Pérou (52 %), les autres étant dispersés dans divers pays : États-Unis (18 %), Brésil (13 %), Équateur (10 %), Thaïlande (4 %) et Afrique du Sud (3 %)
  • 11 % étaient des femmes transgenres
  • moyenne d’âge – 28 ans
  • 60 % disaient avoir des relations sexuelles anales réceptives sans condom
  • 38 % avaient l’herpès
  • 15 % avaient eu la syphilis

Utilisation de la PrEP

Le taux d’utilisation de la PrEP était élevé. Au début de l’étude, 1 128 participants sur 1 603 (70 %) ont décidé de commencer la PrEP, et 97 autres ont suivi leur exemple plus tard dans l’étude. La raison la plus courante pour ne pas commencer de PrEP était la crainte d’effets secondaires. Cette raison a été donnée par 50 % des personnes qui refusaient la PrEP, ce qui indique que l’innocuité est une préoccupation importante en ce qui concerne l’utilisation de la prophylaxie.

Les participants qui ont choisi la PrEP étaient plus susceptibles d’avoir l’herpès et de rapporter avoir des relations sexuelles anales réceptives sans condom (au moment où ils consentaient à participer à l’OLE, c.-à-d. avant de commencer la PrEP), ce qui suggère un risque plus élevé d’infection par le VIH que chez les personnes ne suivant pas de PrEP. Il est important que les personnes les plus à risque de contracter le VIH utilisent la PrEP afin de maximiser l’impact de ce traitement sur la santé publique, ainsi que sa rentabilité. De plus, le risque d’une augmentation des comportements à risque est moindre si les utilisateurs de la PrEP ont déjà des comportements à risque avant de commencer le traitement.

Efficacité

La PrEP a aidé à réduire le nombre de nouvelles infections par le VIH parmi les personnes qui la recevaient. Chez celles-ci, l’incidence de l’infection par le VIH était de 1,8 pour 100 années-personnes. Autrement dit, si l’on suivait 100 personnes sous PrEP pendant une année, on s’attendrait à constater près de deux nouvelles infections par le VIH. Cette incidence était 49 % plus faible que le taux d’infection par le VIH parmi les participants à l’OLE qui avaient décidé de ne pas suivre de PrEP.

Aucune infection par le VIH ne s’est produite parmi les participants sous PrEP dont les taux de médicaments indiquaient qu’ils prenaient entre quatre et sept pilules par semaine. L’absence de transmissions dans ce groupe est très encourageante et constitue un appui aux recherches précédentes ayant montré que la PrEP était très efficace lorsque l’observance thérapeutique était bonne. Toutefois, ce résultat ne signifie pas que la PrEP était efficace à 100 % parce qu’il est statistiquement impossible de prouver une telle chose. Comme c’est le cas de toutes les données de recherche, il est important de tenir compte du rôle que le hasard aurait pu jouer dans l’obtention de ce résultat. Pour considérer les effets éventuels du hasard, une des méthodes consiste à calculer les limites de confiance. Lors de cette étude, les chercheurs ont calculé une limite de confiance plus faible pour l’efficacité de la PrEP parmi les participants dont les taux de médicaments traduisaient la prise de quatre à sept pilules par semaine. Cette analyse a établi une limite de confiance inférieure de 86 %. Autrement dit, il est très probable que la PrEP a réduit le risque d’infection par le VIH de plus de 86 % chez les participants qui prenaient régulièrement leurs pilules.

Observance thérapeutique

De nombreux utilisateurs de la PrEP ne prenaient pas fidèlement leurs pilules lors de l’OLE iPrEX. Des taux de médicaments traduisant la prise de quatre à sept pilules par semaine n’étaient présents que lors de 33 % des visites à la clinique, et la plupart des infections par le VIH se produisaient durant les périodes de non-utilisation de la PrEP. Le taux d’observance était élevé au cours des premières semaines de l’étude, puis a baissé au fil du temps. Même si l’observance globale était faible, certains indices laissaient croire que le taux d’observance était plus élevé lors de l’OLE que durant le volet ECR de l’étude iPrEX. Les taux d’observance étaient également plus élevés parmi les participants plus âgés, les participants plus scolarisés, les participants ayant des antécédents de syphilis ou d’herpès et les personnes ayant des comportements sexuels à risque élevé.

Il est important de souligner que la faiblesse des taux de médicaments et les lacunes de l’usage de la PPrE pouvaient résulter de plusieurs facteurs, dont une mauvaise observance de la prise de pilules quotidienne, la non-implication dans les services liés à la PrEP (consultations manquées) et les interruptions de la PrEP dont le personnel de l’équipe était au courant. En effet, la PPrE a été interrompue 380 fois, les raisons les plus courantes étant la préférence du participant (40 %) et les effets secondaires (24 %). Les effets secondaires à l’origine de la majorité des interruptions de la PrEP étaient d’ordre gastro-intestinal, notamment les nausées et les douleurs abdominales.

Les personnes à risque de contracter le VIH vivent des périodes où leur niveau de risque d’infection est plus élevé et d’autres où il est moins élevé. Il est important que l’observance soit meilleure durant les périodes où le risque est élevé afin que la PrEP puisse protéger le patient contre l’infection par le VIH. Toutefois, il est possible que les facteurs qui augmentent le risque de transmission soient les mêmes qui rendent la prise quotidienne de pilules difficile, telle que la consommation de drogues ou d’alcool. Durant cette étude, il y avait une association entre une bonne observance thérapeutique et la fréquence des comportements sexuels à risque élevé, ce qui porte à croire que les utilisateurs de la PrEP étaient en mesure de reconnaître leur risque d’infection et d’y répondre en utilisant la PrEP pour le réduire. L’alcool, la méthamphétamine et la cocaïne n’ont pas été associés à un taux d’observance plus faible.

Comportements à risque

Les chercheurs n’ont découvert aucun indice d’une augmentation des comportements à risque (compensation du risque) parmi les utilisateurs de la PrEP inscrits à l’OLE iPrEX. Les comportements sexuels à risque, dont la multiplication des partenaires et les rapports sexuels sans condom fréquents, ont diminué au cours de l’étude. Soulignons toutefois que les mesures des comportements sexuels à risque étaient fondées sur l’auto-déclaration. Cette méthode de calcul manque souvent de précision parce que les participants risquent d’avoir de la difficulté à se rappeler leurs comportements ou ne se sentent pas à l’aise de dire toute la vérité (par exemple, les participants pourraient affirmer utiliser le condom plus souvent qu’en réalité). Pour cette raison, les chercheurs ont également analysé l’incidence de la syphilis afin d’évaluer la prise de risques sexuels. Cette analyse a permis de constater un taux de syphilis semblable chez les participants suivant la PrEP et les participants non traités. Ce résultat porte à croire que l’utilisation de la PrEP n’a pas donné lieu à la compensation du risque.

Vers l’avenir

Les résultats de l’OLE iPrEX ont apporté des éclaircissements importants quant à l’utilisation « non indiquée sur l’étiquette » de la PrEP et sont les premiers à démontrer que la PrEP peut prévenir les nouvelles infections par le VIH dans un contexte du « vrai monde ».

Le taux d’utilisation de la PrEP était élevé parmi les HARSAH et les femmes transgenres inscrits à cette étude, ce qui fait écho aux expériences vécues lors des projets de démonstration menés aux États-Unis. Cette utilisation fréquente marque un contraste avec le monde en dehors des projets de démonstration et des OLE, où l’utilisation n’est pas répandue. Bien que les sondages réalisés auprès de HARSAH du Canada et des États-Unis laissent croire que l’intérêt pour la PrEP est élevé, moins de 5 % des participants aux sondages en question ont utilisé la PrEP. Cette discordance entre l’intérêt et l’utilisation suggère l’existence de barrières limitant l’usage. Les barrières potentielles incluent une faible connaissance de la PrEP au sein du public, le coût élevé (environ 1 000 $ par mois) et le manque d’accès à un professionnel de la santé acceptant de la prescrire.

Lors de l’OLE iPrEX, on a réussi à surmonter certaines de ces barrières, car la PrEP était offerte gratuitement par un professionnel de la santé d’expérience. Pour promouvoir l’utilisation de la PrEP à l’extérieur des études de recherche, il faudra des interventions pour éliminer ces barrières et assurer l’accès au traitement des personnes susceptibles d’en bénéficier. L’éducation en matière de PrEP devrait souligner que les effets secondaires graves sont rares (bien que nous en sachions peu sur les impacts éventuels à long terme sur la santé), puisque la sécurité semble être une préoccupation importante des personnes envisageant la PrEP.

L’éventualité de la compensation du risque figure parmi les préoccupations évoquées par les décideurs de politiques et les fournisseurs de services œuvrant dans le domaine du VIH. Cependant, les résultats de l’OLE iPrEX semblent indiquer que la compensation du risque n’est pas un problème, surtout lorsque la PrEP est utilisée par des personnes ayant déjà des comportements à risque élevé et qu’un soutien à la réduction des risques est offert. Ce point souligne l’importance d’associer l’utilisation de la PrEP à un soutien continu à la réduction des risques, ainsi que la nécessité d’évaluer les risques pour déterminer l’admissibilité à la PrEP.

Malheureusement, l’observance de la médication quotidienne et l’implication dans les services liés à la PrEP ont été difficiles pour de nombreux participants. Des stratégies efficaces de soutien à l’observance sont nécessaires, et plusieurs approches sont en cours d’évaluation dans le cadre de projets de démonstration. Le taux d’observance a baissé au fil du temps lors de l’OLE iPrEX, ce qui laisse croire qu’il faut intensifier le soutien à l’observance à mesure que la PrEP se poursuit.

En plus de réduire le risque d’infection par le VIH, les auteurs ont souligné que « l’offre de la PrEP a procuré plusieurs bienfaits indirects, dont l’implication de personnes à risque, le dépistage du VIH, le diagnostic d’infections par le VIH, y compris quelques cas aigus, le diagnostic et le traitement d’infections transmissibles sexuellement et un counseling à plus long terme ». Les entrevues menées auprès des participants ont également révélé que la PrEP avait un impact positif sur la santé mentale parce qu’elle réduisait la peur, l’anxiété et la culpabilité associées aux comportements sexuels « à risque » et à l’infection par le VIH.

Dans l’ensemble, les résultats de l’OLE iPrEX laissent croire que la PrEP peut être sécuritaire et efficace dans un contexte du « vrai monde ». Pour avoir un impact sur la santé publique au Canada, la PrEP devra être intégrée dans des stratégies visant à promouvoir son utilisation appropriée, à favoriser l’observance thérapeutique et à limiter la compensation du risque. Espérons que les connaissances acquises lors de cette étude aideront à orienter l’utilisation à plus grande échelle de la PrEP au Canada. Les essais « ouverts » qui se poursuivent fourniront plus de données sur l’utilisation de la PrEP chez d’autres populations et dans d’autres contextes.

—James Wilton

Ressources

Ongoing and planned PrEP evaluation studies – AVAC (en anglais seulement)

La prophylaxie pré-exposition – Feuillet d’information de CATIE

Intégrer la PPrE à la pratique : une mise à jour sur la recherche et la mise en œuvre  – Point de mire sur la prévention

Approbation du Truvada aux États-Unis comme moyen de prévenir l’infection au VIHNouvelles CATIE

L’utilisation de la PPrE aux États-UnisNouvelles CATIE

Consolidated guidelines on HIV prevention, diagnosis, treatment and care for key populations – Organisation mondiale de la santé (en anglais seulement)

Preexposure prophylaxis for the prevention of HIV infection in the United States: A clinical practice guideline – Centers for Disease Control and Prevention (en anglais seulement)

RÉFÉRENCES

  1. Grant RM, Lama JR, Anderson PL, et al. Preexposure chemoprophylaxis for HIV prevention in men who have sex with men. New England Journal of Medicine. 2010 Dec 30;363(27):2587–99.
  2. Sharma M, Wilton J, Senn H, et al. Preparing for PrEP: Perceptions and Readiness of Canadian Physicians for the Implementation of HIV Pre-Exposure Prophylaxis. PloS One. 2014;9(8):e105283.
  3. Liu A, Cohen S, Follansbee S, et al. Early experiences implementing pre-exposure prophylaxis (PrEP) for HIV prevention in San Francisco. PLoS Medicine. 2014 Mar;11(3):e1001613.
  4. Leonardi M, Lee E, Tan DHS. Awareness of, usage of and willingness to use HIV pre-exposure prophylaxis among men in downtown Toronto, Canada. International Journal of STD & AIDS. 2011 Dec;22(12):738 41.
  5. Kain T, Fowler S, Grennan T, et al. Low perceptions of HIV risk among Toronto MSM seeking anonymous HIV testing: objective and subjective assessments of PrEP eligibility. In: Poster Abstracts of Controlling the Epidemic with Antiretrovirals, London, UK, September 22–24, 2013. Abstract 22.
  6. Koester K, Amico KR, Liu A, McMahon V, Hosek S, Mayer K, et al. Sex on PrEP: Qualitative findings from the iPrEX Open Label Extension in the US. In: Programs and Abstracts of the 20th International AIDS Conference, Melbourne, Australia, 20-25 July 2014. Abstract TUAC0102.