Les combinaisons de médicaments puissants contre le VIH, couramment appelées trithérapie ou multithérapie, peuvent réduire grandement la production de VIH, accroître le compte de CD4+ et favoriser un meilleur état de santé. De petites quantités de VIH continuent toutefois de se produire malgré le maintien d'excellentes habitudes quant à la prise des médicaments (un comportement appelé observance thérapeutique). La persistance du VIH fait en sorte qu'aucune quantité de médicaments ne puisse guérir cette infection virale chronique. Ainsi, à l'heure actuelle, les personnes séropositives doivent suivre leur trithérapie pour le reste de leurs jours.

Il n'est pas clair si les gens peuvent maintenir une bonne observance de la trithérapie pendant les nombreuses décennies que dure leur vie. De plus, l'infection au VIH semble causer des changements dans le système immunitaire qui persistent malgré la prise d'une trithérapie. Ces changements dans le système immunitaire, dont l'augmentation du nombre de signaux chimiques pouvant causer une inflammation inutile, pourraient accroître les risques de complications liées à la présence prolongée de l'infection au VIH. Ces changements risquent aussi de nuire à plusieurs systèmes organiques (les os, le cerveau, le cœur, les poumons, etc.) à mesure que les gens vieillissent. 

La façon idéale de résoudre le problème d'une médication obligatoire à vie, ainsi que les dommages qui s'accumulent à cause de l'inflammation excessive, consisterait à guérir l'infection au VIH. Des équipes de recherche dans plusieurs pays à revenu élevé explorent différentes approches dans l'espoir d'atteindre cet objectif, y compris la thérapie génique pour le VIH. Avant de décrire cette approche, nous présenterons quelques renseignements contextuels.

Connaissez vos corécepteurs

Le VIH a besoin d'utiliser différents récepteurs pour entrer dans les cellules et les infecter. Ces récepteurs se trouvent à la surface des cellules. Le premier récepteur dont le VIH a besoin s'appelle le CD4. Après s'être attaché à la cellule CD4+, le VIH doit ensuite avoir recours à l'un des deux corécepteurs suivants afin d'entrer dans la cellule :

• CCR5 ou CXCR4

Lorsque le VIH préfère cibler le corécepteur CCR5, on dit qu'il est à tropisme R5; s'il préfère utiliser le récepteur CXCR4, on dit qu'il est à tropisme X4. Il existe aussi des souches du VIH qui ont recours aux deux corécepteurs; on parle de tropisme mixte dans ces cas.

Le patient de Berlin

Des chercheurs de Berlin, en Allemagne, ont réussi des greffes de cellules souches chez un homme séropositif atteint de cancer. Le donneur chez qui ils avaient extrait les cellules était porteur d'une mutation dite delta-32. Les cellules des personnes présentant cette mutation rare n'expriment pas le récepteur CCR5 (il n'est pas présent à leur surface). Toutefois, cette mutation ne confère qu'une résistance partielle à l'infection par le VIH, car ces personnes peuvent encore être infectées par les souches virales à tropisme X4. Comme il semble maintenant que le patient de Berlin ait guéri de l'infection au VIH, des chercheurs dans d'autres parties du monde estiment qu'il pourrait être possible de répéter le succès de l'équipe berlinoise chez d'autres patients séropositifs en empêchant leurs cellules d'exprimer le récepteur CCR5.

Une approche de thérapie génique

La corporation Sangamo Biosciences a mis au point une thérapie génique (appelée SB-728-T) qui empêche la formation de récepteurs CCR5 à la surface des cellules CD4+. Aux fins de cette thérapie, on extrait d'abord des cellules CD4+ d'une personne séropositive. Au laboratoire, on infecte les cellules par un virus modifié inoffensif qui porte du matériel génétique qui ordonne aux cellules d'arrêter la production de récepteurs CCR5. Le virus spécifique utilisé lors de ces expériences s'appelle un adénovirus, et il est généralement inoffensif pour les humains. Dans le laboratoire, on stimule les cellules infectées afin qu'elles fassent des copies d'elles-mêmes. Ensuite, on introduit les copies dans le corps de la personne séropositive par perfusion.

La corporation Sangamo a financé un essai clinique à San Francisco pour éprouver l'innocuité et l'efficacité préliminaire de cette thérapie. Lors d'une étude menée auprès de neuf hommes séropositifs, on a administré les doses suivantes de cellules modifiées :

• 3 personnes – 1 milliard de cellules
• 3 personnes – 2 milliards de cellules
• 3 personnes – 3 milliards de cellules

Au moment de leur admission à l'étude, les participants avaient le profil moyen suivant :

• âge – mi-cinquantaine
• compte de CD4+ – 384 cellules
• charge virale – moins de 48 copies/ml
• durée de la séropositivité – 21 ans

Résultats — innocuité

Lors de la récente 51^e Conférence intersciences sur les agents antimicrobiens et la chimiothérapie (ICAAC), qui s'est déroulée du 17 au 20 septembre 2011 à Chicago, des chercheurs ont publié les résultats d'expériences liées à la thérapie génique qui se poursuivaient auprès de neuf personnes séropositives. Les études d'innocuité sont très importantes pour les thérapies géniques, car ces dernières risquent de déclencher par inadvertance la croissance de tumeurs. En effet, des cancers se sont déclarés lors d'expériences antérieures menées chez des personnes séronégatives faisant l'objet d'une thérapie génique.

Dans le cadre de l'étude commanditée par la corporation Sangamo, le suivi moyen des participants dure depuis un an environ (de 115 à 561 jours). Aucun participant n'est mort, et aucune complication potentiellement mortelle n'a été signalée. Il n'empêche que tous les participants ont éprouvé des effets secondaires légers dans les 24 heures suivant la perfusion de cellules modifiées, dont les suivants :

• maux de tête
• frissons
• étourdissements

Cinq participants ont éprouvé des effets secondaires d'intensité modérée tels que :

• douleur lombaire
• fatigue
• fièvre
• sueurs
• nausée

Un participant s'est plaint de douleurs lombaires graves.

Tous les participants ont dégagé une odeur corporelle qui rappelait celle de l'ail. Il est probable que l'odeur était causée par un agent de conservation utilisé dans la perfusion. Heureusement, tous les effets secondaires ont disparu dans les 48 heures suivant celle-ci.

Résultats — changements dans les comptes de CD4+ et de CD8+

Après les perfusions, les comptes de CD4+ ont augmenté rapidement, de sorte que la plupart des participants avaient 200 cellules de plus qu'avant l'étude.

Au cours de l'année suivant les perfusions, les comptes de CD4+ ont diminué pour retrouver leur niveau d'avant le traitement.

Les comptes de CD8+ ont diminué dans un premier temps, mais ont augmenté par la suite, de sorte que les participants avaient en moyenne 100 cellules CD8+ de plus un an après la perfusion.

Quoique intéressants, il faut souligner que ces changements dans les comptes de cellules CD4+ et CD8+ avaient lieu dans le sang. Or, la majorité des cellules CD4+ et des copies du VIH ne se trouvent pas dans le sang, mais dans les ganglions et tissus lymphatiques dispersés partout dans le corps. Beaucoup de ganglions et de tissus lymphatiques se trouvent dans le tractus intestinal. Ainsi, pour évaluer les changements s'y produisant, les chercheurs ont extrait des échantillons minuscules de tissu muqueux du rectum à différents moments de l'étude. L'analyse des échantillons a révélé la présence de cellules CD4+ qui avaient été modifiées (elles manquaient de récepteurs CCR5) grâce à la thérapie génique.

Lors de tests de laboratoire sur les cellules CD4+ modifiées par la thérapie génique, on a constaté que ces cellules semblaient être en mesure de se répliquer et de libérer des signaux chimiques appropriés lorsqu'elles affrontaient des microbes (lors de tests simulés).

Le fait que certaines des cellules CD4+ modifiées migraient vers les muqueuses et semblaient exercer adéquatement leurs fonctions dans le cadre de tests de laboratoire laisse croire que les cellules modifiées sont fonctionnelles et se comportent comme les cellules CD4+ non modifiées sont censées le faire. Ce résultat est rassurant, car les chercheurs n'étaient pas certains comment les cellules CD4+ modifiées allaient se comporter chez les humains.

Ce n’est pas une cure

Tous les participants suivaient une trithérapie avant la perfusion et tous sauf un en suivaient une après la thérapie génique par perfusion. Un participant a décidé d'interrompre sa trithérapie pendant 28 semaines à peu près un an après sa perfusion. Comme il arrive souvent lors d'une interruption de traitement, son compte de CD4+ a chuté et sa charge virale a augmenté. Spécifiquement, son compte de CD4+ est passé de 500 cellules (niveau d'avant l'interruption de traitement) à environ 300 cellules dans les six premières semaines suivant l'interruption de la trithérapie. En même temps, sa charge virale est passée de moins de 50 copies/ml à bien plus de 100 000 copies/ml six semaines après l'interruption.

À la 28^e semaine de l'interruption de traitement, le compte de CD4+ du participant s'élevait à un peu plus de 400 cellules et sa charge virale se situait à  25 000 copies/ml environ.

Des tendances semblables dans le compte de CD4+ et la charge virale avaient déjà été observées chez des personnes n'ayant pas participé à cette étude qui avaient interrompu leur trithérapie. Ainsi, il n'est pas clair quel rôle, si rôle il y avait, la thérapie génique aurait joué dans les changements de compte de CD4+ et de charge virale constatés durant l'interruption de traitement de ce participant. Ce qui est clair, cependant, c’est que les cellules CD4+ de ce participant sont encore vulnérables au VIH malgré une seule perfusion de thérapie génique, ce qui veut dire que son infection n'est pas guérie. Il est probable qu'on peut en dire autant des autres participants aussi.

Trop tôt pour parler de guérison

Il n'est pas réaliste de s'attendre à ce qu'une seule perfusion de thérapie génique — une approche hautement expérimentale — puisse guérir l'infection au VIH chez les humains à l'heure actuelle. Il se pourrait que des perfusions multiples sur une période d'années ou que des perfusions d'une formulation plus efficace soient nécessaires avant qu'on puisse espérer des résultats comme la guérison. Il faut en effet souligner qu'une seule perfusion de la thérapie génique Sangamo ne protège que certaines cellules CD4+ contre l'infection par le VIH. L'équipe de la corporation n'a pas encore publié de données sur le tropisme du VIH de l'homme qui a interrompu sa trithérapie. Ainsi, on ne sait toujours pas si son VIH préfère cibler le CCR5, le CXCR4 ou les deux corécepteurs. Il serait important d'analyser le tropisme de son VIH afin d'effectuer des évaluations préliminaires de cette thérapie. Il faut toutefois se rappeler que la présente étude avait surtout pour objectif d'évaluer l'innocuité du produit de la corporation Sangamo et ne pouvait donc fournir de preuves définitives quant à son efficacité. L'étude fournira tout de même des données importantes que la corporation pourra utiliser pour orienter la planification de ses expériences futures. De plus, les résultats prometteurs de son étude pourraient encourager d'autres chercheurs et compagnies à s'aventurer dans le domaine de la thérapie génique pour le VIH.

La Food and Drug Administration, agence de réglementation des médicaments des États-Unis, exige que les volontaires faisant l'objet d'expériences de thérapie génique soient suivis pendant un minimum de 15 ans à la suite du traitement. Quoique ardue et dispendieuse, cette approche est nécessaire parce que la thérapie génique est encore un domaine médical expérimental.

Plusieurs autres essais sont en cours ou prévus aux États-Unis pour évaluer différentes formulations de thérapie génique chez des personnes vivant avec le VIH.

                                                                                                            —Sean R. Hosein

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