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21 décembre 2010 

Indices de guérison — l’avenir des greffes de cellules souches chez les PVVIH

En 2008, une équipe de chercheurs berlinois étudiant le cancer a fait état d’un résultat étonnant : non seulement un patient séropositif atteint de leucémie avait guéri de son cancer grâce à une greffe de cellules souches, mais on ne pouvait plus détecter de VIH dans ses échantillons de sang.

En décembre 2010, une analyse poussée du cas de cet homme, dorénavant nommé le « patient de Berlin », a été effectuée. Lors de cette récente analyse, les chercheurs allemands étaient encore incapables de détecter du VIH dans le sang et les tissus du patient, ce qui laisse croire que le patient est guéri, selon l’équipe de Berlin.

Même si ces résultats sont très prometteurs pour le patient de Berlin, la technologie qu’on emploie aujourd’hui pour les greffes de cellules souches ne pourrait guérir la plupart des personnes séropositives et ce pour plusieurs raisons que nous expliquerons dans cet article. La bonne nouvelle est que les résultats de l’équipe allemande ont ouvert de nouvelles pistes de recherche passionnantes qui pourraient un jour donner lieu à de meilleurs traitements, à un meilleur renforcement immunitaire et peut-être même à un traitement susceptible de guérir les PVVIH. Des tentatives pour reproduire le succès obtenu à Berlin se poursuivent ou sont prévues en Europe occidentale et en Israël.

Détails du cas

En février 2007, un homme de 40 ans, séropositif depuis 10 ans, s’est fait soigner pour une leucémie au centre médical de l’Université Charité de Berlin. Au moment de son diagnostic de leucémie, il prenait les médicaments anti-VIH suivants depuis quatre ans :

  • éfavirenz (Sustiva et dans Atripla) 600 mg/jour
  • FTC (emtricitabine, Emtriva) 200 mg/jour
  • ténofovir (Viread et dans Truvada et Atripla) 300 mg/jour

Il avait un compte de CD4+ de 415 cellules et une charge virale de moins de 50 copies/ml.

Traitement contre la leucémie

Le patient a subi une chimiothérapie qui lui a causé de graves toxicités hépatiques et rénales. Par conséquent, ses médecins ont suspendu sa trithérapie, mais la charge virale du patient a grimpé en flèche, atteignant près de 7 millions de copies/ml. Stupéfaits de constater cette augmentation faramineuse de la charge virale de leur patient, les médecins ont recommencé la trithérapie. La charge virale est repassée sous le seuil des 50 copies/ml dans l’espace de trois mois, et la leucémie est entrée en rémission.

Une mutation rare

Sept mois après le diagnostic initial de leucémie, le cancer est revenu. Cette fois, les médecins ont proposé une greffe de moelle osseuse. Non seulement le donneur en question avait un profil génétique semblable à celui du patient de Berlin, mais il était porteur d’une mutation génétique rare qui exerçait un effet particulier dans son système immunitaire. Nommée delta-32 par les chercheurs, cette mutation faisait en sorte que les cellules du donneur manquaient une des protéines – ou récepteurs – dont le VIH a besoin pour infecter les cellules. Il s’agit du récepteur CCR5. La mutation delta-32 que portait ce donneur de sang est extrêmement rare et ne se trouve que chez 1 % des personnes d’ascendance nord-européenne. La découverte de cette très rare mutation delta-32 est peut-être l’élément le plus important du cas allemand. Notre explication suivra dans la prochaine section.

L’ABC des récepteurs

Le VIH a besoin de s’attacher à au moins deux récepteurs pour entrer dans les cellules et les infecter. Le premier récepteur est le CD4+, qui se trouve à la surface de beaucoup de cellules immunitaires. Outre le CD4+, le VIH doit habituellement s’attacher à l’un de deux corécepteurs appelés CCR5 et CXCR4.

Certaines souches du VIH préfèrent cibler le CCR5, d’autres le CXCR4 et d’autres encore les deux en même temps. Comme notre donneur de moelle osseuse portait la mutation delta-32, les cellules de son système immunitaire n’avaient pas de récepteurs CCR5. Puisque l’absence de récepteurs CCR5 confère aux cellules une certaine résistance à l’infection par le VIH, les médecins du patient de Berlin espéraient qu’une greffe de cellules souches du donneur en question transformerait le système immunitaire de leur patient, de sorte qu’il deviendrait partiellement résistant au VIH.

Préparation à la greffe de cellules souches

Le patient de Berlin a subi une chimiothérapie intensive pendant plusieurs jours, suivie d’une radiothérapie de haute puissance. Les médecins lui ont également administré des anticorps par perfusion qui s’attaquaient à son système immunitaire. Comme si tout cela n’était pas assez, on a aussi donné au patient plusieurs médicaments immunosuppresseurs, dont la cyclosporine, afin d’affaiblir davantage son système immunitaire et de permettre aux cellules souches transplantées de résister aux tentatives de rejet. Pendant que le système immunitaire original du patient se mourait, les médecins espéraient que les cellules souches transplantées se comporteraient comme si elles appartenaient au patient, qu’elles occuperaient sa moelle osseuse et qu’elles se mettraient à se diviser et à se transformer en de nombreux types de cellules  matures nécessaires au bon fonctionnement du système immunitaire.

Treize jours après la perfusion de cellules souches, les médecins ont confirmé que les cellules transplantées s’étaient adaptées à leur nouvel hôte et commençaient à donner un nouveau souffle à son système immunitaire.

Lutte intérieure

Après toute transplantation, il peut arriver que les cellules du donneur s’attaquent à l’organisme de l’hôte. On appelle ce phénomène la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD). Les organes les plus souvent touchés comprennent la peau, le foie et les intestins.

Dans le cas du patient de Berlin, les médecins n’ont observé que des lésions cutanées légères causées par la GvHD, sans doute parce qu’ils lui avaient administré les médicaments immunosuppresseurs suivants :

  • cyclosporine (Sandimmune, Neoral)
  • Cellcept (mycophénolate mofétil)
  • prednisone

Les effets de la chimiothérapie, de la radiothérapie et de l’administration de médicaments immunosuppresseurs peuvent affaiblir non seulement les éléments résiduels du vieux système immunitaire, mais aussi les éléments du système immunitaire naissant. Par conséquent, des infections potentiellement mortelles et d’autres complications risquent de survenir. Heureusement, cela n’a pas été le cas pour le patient de Berlin.

Rechute et rétablissement

Treize mois après la greffe de cellules souches, la leucémie du patient de Berlin est revenue et il a dû subir un autre traitement associant une chimiothérapie, une radiothérapie et une perfusion de cellules souches du même donneur. Le patient s’est rétabli de son cancer et demeure en rémission trois ans et demi après sa greffe.

Problèmes cérébraux

Environ un an et demi après sa première greffe, le patient de Berlin a éprouvé plusieurs problèmes neurologiques qui laissaient soupçonner une infection cérébrale appelée leucoencéphalopathie. Ce problème peut être causé par le virus JC, qui se trouve couramment chez les humains. Le virus JC cause parfois des complications chez les personnes dont le système immunitaire est gravement affaibli, telles les personnes atteintes du sida et celles recevant des médicaments immunosuppresseurs à la suite d’une greffe. L’infection par le virus JC cause des dommages à l’enveloppe isolante qui protège les cellules nerveuses. Lorsque cette couche d’isolation se dégrade, les signaux envoyés par les nerfs risquent de s’échapper et de s’affaiblir, et nombre de problèmes peuvent s’ensuivre : problèmes de contrôle musculaire, atteinte de la parole ou de la vue et même changements de personnalité.

Comme des examens IRM du cerveau du patient laissaient soupçonner la présence d’inflammation causée par le virus JC, des chirurgiens ont prélevé un petit fragment de tissu cérébral à des fins d’analyse. Toutefois, n’ayant pas décelé de virus JC, les chirurgiens ont laissé croire que les symptômes du patient étaient attribuables à la toxicité de la chimiothérapie et de la radiothérapie. (Notons que la toxicité de ces traitements peut encore se faire sentir quelques mois après la thérapie.)

Les symptômes neurologiques du patient ont disparu spontanément et il reçoit encore des médicaments immunosuppresseurs trois ans après sa greffe initiale. Aucun signe de rejet ne s’est produit.

Que s’est-il passé au niveau du VIH et du système immunitaire?

Seulement 2 % des lymphocytes de l’organisme se trouvent dans le sang. La majorité de ces cellules se situent dans les ganglions et tissus lymphatiques dispersés dans les intestins. Il s’ensuit donc que la plupart des copies du VIH se logent également dans les ganglions et tissus lymphatiques.

Rappelons aussi que les lymphocytes ne sont pas les seules cellules ciblées par le VIH. Les macrophages, un autre groupe de cellules importantes, sont également dotés de récepteurs CD4+ et d’autres récepteurs dont le VIH se sert pour les infecter. Les macrophages méritent une attention particulière parce que, contrairement aux cellules T, ils peuvent vivre plus longtemps même s’ils sont infectés par le VIH. De plus, les macrophages infectés peuvent se déplacer partout dans le corps, entrant et sortant des organes à leur guise et répandant le VIH en cours de route. Certains macrophages réussissent même à se spécialiser et à se loger dans des organes particuliers comme le cerveau, le foie, la moelle osseuse et d’autres, afin de protéger ceux-ci contre les infections.

Les chercheurs ont prélevé des échantillons de tissu du cerveau, de la moelle osseuse, du foie et des intestins du patient afin d’isoler des cellules immunitaires et de déterminer si elles contenaient du VIH. L’équipe n’a pas détecté de VIH ou de cellules infectées dans le sang ou les tissus du patient. Les chercheurs de Berlin ne sont pas certains pourquoi le VIH n’est pas réapparu après la greffe de cellules souches.

Il est important de souligner que cette greffe de cellules souches n’a pas immunisé cet homme contre la transmission éventuelle du VIH à l’avenir. Il faudra donc qu’il ait des relations sexuelles protégées.

Lors d’expériences de laboratoire effectuées depuis la transplantation, les cellules du nouveau système immunitaire du patient demeurent vulnérables au VIH. Pour préciser, notons que seules les souches du VIH qui utilisent le co-récepteur CXCR4 pour entrer dans les cellules sont capables de causer l’infection parce le nouveau système immunitaire du patient de Berlin n’a pas de co-récepteurs CCR5.

Les biopsies des tissus lymphatiques extraits des intestins laissent croire que la greffe de cellules souches a contribué à créer un nouveau système immunitaire. Le compte de CD4+ sanguin du patient est maintenant d’environ 800 cellules, c’est-à-dire dans la zone normale. Même si les chercheurs de Berlin sont incapables de détecter du VIH chez l’homme, il a encore des anticorps contre le virus dans son sang.

Résumé

Un homme séropositif sous trithérapie a survécu à plusieurs cycles de chimiothérapie et de radiothérapie et à une leucémie récurrente. Les risques majeurs associés à la chimio, à la radio et à d’autres sortes de thérapies immunosuppressives comprennent des infections potentiellement mortelles et des hémorragies. D’autres effets secondaires peuvent se produire à court terme, comme la nausée, les vomissements, la fatigue et la perte de cheveux. Les complications à long terme des thérapies immunosuppressives comprennent des lésions du foie, des poumons et du cœur et la formation de nouveaux cancers. Malgré tous ces risques, la leucémie du patient de Berlin demeure en rémission.

Le patient a subi une greffe de cellules souches d’un donneur séronégatif qui était porteur d’une mutation génétique rare qui causait l’absence d’un co-récepteur appelé CCR5 dont le VIH se sert pour infecter les cellules. Appelée delta-32 par les chercheurs, cette mutation fait en sorte que certaines souches du VIH ont de la difficulté à infecter les cellules. Très rare, la mutation delta-32 ne se trouve que chez 1 % des personnes d’ascendance nord-européenne, c’est-à-dire les personnes les plus susceptibles d’être porteuses de cette mutation génétique.

Le système immunitaire du patient de Berlin est redevenu normal dans toutes les parties de son corps, et son compte de CD4+ se situe dans la zone normale. Les médecins sont incapables d’isoler du VIH dans plusieurs tissus et organes et laissent croire que le patient est peut-être guéri du VIH.

Implications à court terme de l’étude berlinoise

Les résultats obtenus auprès du patient de Berlin sont extraordinaires et méritent une réflexion sérieuse car, pour la première fois, il semble possible de guérir du VIH.

Il est encore plausible qu’il se trouve dans les profondeurs du corps de cet homme une très faible quantité de VIH que le système immunitaire réussit à supprimer. On doit souligner cette possibilité parce que cette équipe allemande n’a pas employé les techniques de laboratoire de pointe – qui exigent beaucoup de travail et de temps – qu’avaient utilisées dans le passé les chercheurs qui étudiaient la possibilité de guérir le VIH (avec d’autres thérapies).

Malheureusement, la mutation delta-32 qui confère la résistance au VIH est tellement rare que trouver un donneur de cellules souches au profil génétique compatible pour la plupart des PVVIH serait très difficile. En effet, jusqu’à présent, les recherches préliminaires effectuées dans les registres de cellules souches européennes n’ont permis de trouver qu’une poignée de donneurs compatibles pour les patients séropositifs atteints de cancer. Ainsi, le recours à la transplantation de cellules souches comme moyen potentiel de guérir le VIH n’est pas faisable à grande échelle, même dans les pays à revenu élevé.

La bonne nouvelle est que l’expérience des Berlinois a stimulé l’imagination de beaucoup de chercheurs, tant dans le domaine du sida qu’ailleurs. Certains chercheurs conçoivent actuellement des thérapies géniques qui visent à rendre les cellules souches résistantes à l’infection par le VIH par de nombreux moyens. À en croire les résultats préliminaires, ces thérapies se seraient montrées sans danger, du moins chez le faible nombre de volontaires traités. La question de l’innocuité est très importante dans le cas des thérapies géniques parce que les expériences antérieures dans ce domaine ont parfois donné lieu à la formation de tumeurs. Les médecins berlinois prônent également l’utilisation du médicament anti-VIH maraviroc (Celsentri, Selzentry) lors des expériences futures sur la transplantation de cellules souches chez les PVVIH. Rappelons que le maraviroc dissimule le récepteur CCR5 sur les cellules et possède une activité anti-inflammatoire; ces deux propriétés pourraient s’avérer utiles dans le cadre d’expériences futures sur la transplantation de cellules souches dans le contexte de l’infection au VIH.

Répétition de l’expérience

Il est essentiel que l’équipe de l’Université Charité et d’autres centres de recherche tentent de répéter l’expérience vécue par le patient de Berlin. À cette fin, l’équipe de la capitale allemande a obtenu l’accord des registres de cellules souches européennes pour poursuivre des expériences dans ce domaine. Des greffes de cellules souches porteuses de la mutation delta-32 sont prévues ou sont en cours chez au moins neuf PVVIH atteintes de cancer en Europe occidentale et en Israël. Si ce chiffre est faible, c’est que la mutation delta-32 est très rare.

Questions futures

Nombre de chercheurs conçoivent actuellement des thérapies géniques dans l’espoir de rendre les cellules souches résistantes à l’infection par le VIH par de nombreux moyens. À en croire les résultats préliminaires, ces thérapies se seraient montrées sans danger, du moins chez le faible nombre de volontaires traités. La question de l’innocuité est très importante dans le cas des thérapies géniques parce que les expériences antérieures dans ce domaine ont parfois déclenché par inadvertance la formation de tumeurs. Voici quelques points à prendre en considération relatifs à ce genre de thérapies :

  1. À moyen terme, les expériences sur la transplantation de cellules souches et les thérapies géniques visant à rajeunir le système immunitaire seront vraisemblablement menées chez des PVVIH atteintes de leucémie ou de lymphome car elles ont le plus grand besoin de ce genre de traitements.
  2. Il est nécessaire de suivre à long terme les PVVIH qui reçoivent une greffe de cellules souches en association avec une thérapie génétique visant à éliminer le récepteur CCR5. Le suivi est nécessaire non seulement pour s’assurer qu’il n’y ait pas de risque accru de cancer, mais aussi parce que personne ne connaît le risque de toxicité à long terme qu’on ferait courir à une personne en lui greffant un système immunitaire dépourvu de récepteurs CCR5 lorsqu’elle en a déjà eus dans son système immunitaire.
  3. Une chimiothérapie et une radiothérapie intensives seront-elles toujours nécessaires pour assurer l’efficacité des greffes de cellules souches chez le receveur? Ces traitements comportent des risques de complications graves ou potentiellement mortelles. Mentionnons qu’un jeune Israélien séropositif est déjà mort à la suite d’une tentative de greffe de cellules souches. Notons aussi que les personnes de plus de 60 ans ne reçoivent habituellement pas de greffes de cellules souches. Est-ce une barrière à surmonter?

Au cours de la prochaine décennie, à mesure que les chercheurs approfondissent leurs connaissances et réussissent à rendre les cellules souches résistantes au VIH, on peut s’attendre à voir davantage de rapports sur les thérapies à base de cellules souches pour rebâtir le système immunitaire des PVVIH. Espérons que ces rapports en diront plus sur la possibilité de guérir l’infection au VIH.

—Sean R. Hosein

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